Deintenzifikácia intenzifikovanej inzulínovej terapie pomocou IGlarLixi u pacientov s diabetom 2. typu: výsledky randomizovanej klinickej štúdie IDEAL

Souhrn

Ciele: Zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť prechodu z intenzifikovaného inzulínového režimu (IIR) na 1-krát denne podávanú fixnú kombináciu bazálneho inzulínového analógu glargín 100 U/ml a agonistu receptorov pre glukagónu podobný peptid 1 lixisenatidu (IGlarLixi) u pacientov s diabetom 2. typu (DM2T). Materiál a metódy: Insulin therapy DE-intensificAtion with IGlarLixi (IDEAL) bola 5-centrová, otvorená, paralelne usporiadaná, randomizovaná kontrolovaná klinická štúdia fázy 4 s aktívnym komparátorom a 24-týždňovým obdobím aktívnej intervencie. Do štúdie boli zaradení pacienti s DM2T vo veku 18–80 rokov, s HbA_1c ≤ 9 % (75 mmol/mol), celkovou dennou dávkou inzulínu ≤ 0,8 IU/kg a hladinou C-peptidu nalačno nad dolnou hranicou normy. Pacienti boli v pomere 1 : 1 randomizovaní pre iniciáciu liečby pomocou IGlarLixi, alebo pre pokračovanie s IIR. Primárnym cieľom bola zmena HbA_1c po 24 týždňoch od randomizácie medzi oboma liečebnými skupinami. Výsledky: Do analýzy bolo zaradených 90 pacientov (n = 45 v každej liečebnej skupine), z nich 79,0 % mužov s priemerným vekom 66,2 (± 8,7) roka, priemernou hodnotou HbA_1c 7,9 % ± 1,0 % (62,8 mmol/mol), trvaním diabetu v dĺžke 17,5 (± 8,7) roka a BMI 33,6 (± 5,5) kg/m². Priemerný rozdiel (95% CI) v zmene HbA_1c medzi skupinou s IGlarLixi a skupinou s IIR bol -0,12 % (-0,48; 0,23)/-1,39 (-5,21; 2,43) mmol/mol, čo svedčí pre porovnateľnú glykemickú kompenzáciu v oboch liečebných skupinách. V prospech liečby pomocou IGlarLixi sa zaznamenali signifikantné rozdiely v telesnej hmotnosti: -4,19 (-5,95; -2,43) kg, BMI: -1,49 (-2,11; -0,86) kg/m², celkovej dennej dávke inzulínu: -28,57 (-34,89; -22,24) IU, čase strávenom v hyperglykémii 2. stupňa: -4,9 (-9,4; -0,34) % a tzv. Glycaemia Risk Index (GRI): -13,6 (-25,1; -2,1). V dotazníkoch kvality života DTSQs/DTSQc –⁠ Diabetes Treatment Satisfaction Questio­nnaire status/change bolo na konci štúdie celkové skóre spokojnosti s liečbou vyššie v skupine IGlarLixi ako v IIR skupine. Súhrn: Simplifikácia komplexnej inzulínovej terapie na 1-krát denne podávaný IGlarLixi predstavuje u pacientov s DM2T účinnú a bezpečnú terapeutickú možnosť s porovnateľnou glykemickou kompenzáciou a benefitmi v podobe redukcie telesnej hmotnosti, znížení celkovej dennej dávky inzulínu a počtu injekcií za deň, znížení času stráveného v hyperglykémii 2. stupňa ako aj inými benefitmi.

Klíčová slova:

diabetes 2. typu (DM2T) – deintenzifikácia (simplifikácia) inzulínovej terapie – kombinácia inzulínu glargín s lixisenatidom (IGlarLixi) – intenzifikovaný inzulínový režim (IIR) – randomizovaná kontrolovaná klinická štúdia (RCT)

Úvod

Intenzifikovaný inzulínový režim (IIR) predstavuje najkomplexnejší inzulínový režim používaný v liečbe pacientov s diabetom 2. typu (DM2T). Vzhľadom na svoju komplexnosť bol IIR dlhodobo konečným stupňom intenzifikácie v terapeutických odporúčaniach pre manažment hyperglykémie u pacientov s DM2T [1–3]. Hlavnou výhodou IIR je efektivita pri redukcii hyperglykémie a rýchly nástup jeho účinku. Tieto výhody sú často prevážené vysokou záťažou pre pacienta, ktorá zahŕňa potrebu častého monitorovania glyk­émie, prírastkom telesnej hmotnosti a zvýšeným rizikom hypoglykémie. Navyše zvýšený počet denných inzulínových injekcií môže nepriaznivo ovplyvňovať adherenciu pacientov k inzulínovej liečbe [4].

IGlarLixi je 1-krát denne podávaná fixná kombinácia (FRC –⁠ Fixed‑Ratio Combination) bazálneho inzulínového analógu glargín 100 U/ml (IGlar) a agonistu receptorov pre glukagónu podobný peptid (GLP1-RA) lixisenatid [5]. Bazálny inzulín zabezpečuje kontrolu glykémie nalačno, zatiaľ čo GLP1-RA ovplyvňuje glyk­émiu nalačno aj postprandiálnu glykémiu stimuláciou na glukóze závislej sekrécie inzulínu, supresiou sekré­cie glukagónu, spomalením vyprázdňovania žalúdka a znížením chuti do jedla [6]. FRC tak využívajú komplementárne mechanizmy účinku svojich dvoch zložiek a kumulatívne zasahujú viaceré patofyziologické procesy prítomné pri DM2T [7]. Klinické skúšanie fázy 1 s IGlarLixi v japonskej populácii preukázalo priaznivé, na dávke závislé zníženie postprandiálnej glykémie v porovnaní s placebom alebo samotným bazálnym inzulínom (IGlar) [8]. Glukózu‑znižujúci účinok FRC je sprevádzaný porovnateľným rizikom hypoglykémie a benefitom v podobe redukcie telesnej hmotnosti v porovnaní s terapiou bazálnym inzulínom, ako aj nižším rizikom gastrointestinálnych nežiaducich účinkov v porovnaní s liečbou GLP1-RA podávanou samostatne [9].

V dôsledku zavedenia nových tried antidiabetík, ako sú GLP1-RA a inhibítory sodíkovo‑glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i), používaných samostatne alebo vo forme vyššie uvedených FRC, sa v súčasnosti stretávame s významným podielom pacientov s DM2T, u ktorých boli komplexné inzulínové režimy nasadené v čase, keď tieto možnosti ešte neboli dostupné. Títo pacienti môžu dnes profitovať zo zjednodušenia diabetologickej liečby, ideálne pri využití viacerých priaznivých účinkov týchto nových liečiv. Randomizovaná kontrolovaná štúdia (RCT –⁠ Randomised Controlled Trial) Soli­Mix preukázala účinnosť a bezpečnosť IGlarLixi ako možnosť intenzifikácie terapie v porovnaní s iniciáciou liečby bifázickým inzulínom aspart 30/70 (BIAsp 30) u pacientov s DM2T nedostatočne kompenzovaných pri liečbe perorálnymi antidiabetikami (PAD) a bazálnym inzulínom [10]. U pacientov s DM2T už liečených premixovanými inzulínmi môže ďalší benefit priniesť prechod na IGlarLixi, čo preukázala štúdia Soli‑SWITCH [11]. V štúdii Soli‑D sa porovnávalo nasadenie IGlarLixi a koformulácie inzulínu degludek a aspart (IDegAsp) u inzulín‑naivných pacientov s DM2T nedostatočne kompenzovaných pri liečbe len PAD [12]. Účastníci liečení IGlarLixi dosiahli lepšiu glykemickú kontrolu spolu s benefitom na telesnej hmotnosti a nižšou incidenciou hypoglykemických epizód v porovnaní s IDeg­Asp [12]. U pacientov s DM2T liečených IIR prospektívne nerandomizované štúdie ukázali, že zjednodušenie IIR na inú 1-krát denne podávanú FRC inzulínu degludek a GLP1-RA liraglutidu (IDegLira) je uskutočniteľné, dobre tolerované a vedie k zníženiu HbA_1c, telesnej hmotnosti, BMI a celkovej dennej dávky inzulínu (TDD –⁠ Total Daily Dose) [13–15]. Pragmatická RCT hodnotila uskutočniteľnosť deintenzifikácie IIR nahradením pôvodnej liečby buď niektorou z dvoch FRC (IDegLira alebo IGlarLixi), alebo kombináciou bazálneho inzulínu a SGLT2i, a takisto priniesla priaznivé výsledky, konkrétne pokles HbA_1c, telesnej hmotnosti a TDD a nižší výskyt hypoglykémie v ramene s FRC [16].

Vzhľadom na výsledky hore uvedených štúdií by kvalitne navrhnutá RCT hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť deintenzifikácie IIR na 1-krát denne podávaný IGlarLixi u pacientov s DM2T bola klinicky relevantná a potrebná, aby sa už zavedená klinická prax deintenzifikácie IIR na FRC opierala o adekvátnu bázu dôkazov. Štúdia Insulin therapy DE‑intensificAtion with IGlarLixi (IDEAL) bola navrhnutá s cieľom poskytnúť takéto dôkazy a v tomto článku prezentujeme jej najdôležitejšie výsledky.

Metodika

Podrobnosti o dizajne štúdie a protokole boli publikované už skôr [17]. Stručne, IDEAL bola 5-centrová otvorená paralelne usporiadaná randomizovaná kontro­lovaná klinická skúška/štúdia fázy 4 s aktívnym komparátorom, ktorá porovnávala účinnosť a bezpečnosť zjednodušenia (deintenzifikácie) IIR na 1-krát denne podávanú fixnú kombináciu (FRC) IGlarLixi v porovnaní s pokračovaním IIR u pacientov s DM2T. Protokol bol schválený Spoločnou etickou komisiou IKEM a Thomayerovej nemocnice v Prahe (Česká republika). Štúdia prebiehala v súlade s Helsinskou deklaráciou z roku 1964 a jej neskoršími dodatkami. Všetci účastníci podpísali písomný informovaný súhlas. Štúdia bola zaregistrovaná v databáze ClinicalTrials.gov (NCT04945070) a je ukončená. Medzi najdôležitejšie inklúzne kritéria patrili diagnóza DM2T, vek 18–80 rokov, liečba IIR (≥ 3 inzulínové injekcie/deň), liečba metformínom ± SGT2i v stabilných dávkach ≥ 3 mesiace pred skríningom, TDD ≤ 0,8 IU/kg telesnej hmotnosti, HbA_1c ≤ 9 % alebo 9,1–10 % v prípade non­kompliancie s IIR a hladina C‑peptidu nalačno nad dolnou hranicou referenčného rozmedzia (0,37–1,47 nmol/l). Kompletný zoznam in­klúz­nych a exklúznych kritérií je uvedený v publikovanom protokole [17].

Randomizácia a intervencie

Účastníci boli sledovaní približne 40 týždňov. Toto obdobie zahŕňalo až 4‑týždňové skríningové obdobie, randomizáciu, 24‑týždňové otvorené liečebné obdobie a 12‑týždňové obdobie sledovania. Protokol štúdie zahŕňal 6 prezenčných návštev (Visit: V1–V6) a 10 telefonických kontrol v presne stanovených časových bodoch. Na konci skríningového obdobia boli vhodní účastníci v pomere 1 : 1 randomizovaní buď na reedu­káciu a pokračovanie v IIR, alebo na začatie liečby IGlarLixi plus edukáciu v oblasti režimových opatrení. Randomizácia bola stratifikovaná podľa pohlavia, BMI (< 30 kg/m² až ≥ 30 kg/m²) a dĺžky trvania DM2T (< 10 rokov až ≥ 10 rokov). Prípravok IGlarLixi obsahuje 100 U/ml inzulínu glargín a 50 mg/ml lixisenatidu (telo pera broskyňovej farby) alebo 33 mg/ml lixisenatidu (telo pera olivovej farby) v 3-mililitrovom roztoku v predplnenom injekčnom pere, ktoré je v Európe registrované pod obchodným názvom Suliqua^® 100/50, resp. Suliqua^® 100/33 [5]. Východisková dávka IGlarLixi a voľba pera boli stanovené podľa typu a dávky inzulínu používaného pred iniciáciou liečby IGlarLixi (tab. 1). Ďalšie podrobnosti o prechode z IIR na IGlarLixi a o titrácii dávky IGlarLixi sú uvedené v literatúre [17]. Počas 24‑týždňového liečebného obdobia účastníci vykonávali denné merania glykémie nalačno (FPG –⁠ Fasting Plasma Glucose), 4‑bodový glykemický profil (pred 3 hlavnými jedlami dňa a pred spaním) pred každou telefonickou kontrolou a 7‑bodový glykemický profil (pred a 120 min po 3 hlavných jedlách dňa a pred spaním) pred prezenčnými návštevami V2, V3 a V5. Počas štúdie boli realizované 2 obdobia zaslepeného kontinuálneho monitorovania glyk­émie (CGM –⁠ Continuous Glucose Monitoring –⁠ Freestyle Libre Pro iQ^®, Abbott Diabetes Care, Alameda, CA, USA), a to počas skríningového obdobia a na konci 24‑týždňového liečebného obdobia. Účastníci boli požiadaní, aby na začiatku a konci štúdie vyplnili nasledujúce dotazníky kvality života: Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire static (DTSQs) a Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire change (DTSQc), Hypoglycaemia Attitudes and Behaviour Scale (HABS) a Audit of Diabetes Dependent Quality of Life (ADDQoL).

Ciele štúdie

Primárnym cieľom bola priemerná zmena HbA_1c od východiskovej hodnoty po 24 týždňoch od randomizácie medzi dvoma liečebnými skupinami. Sekundárne ciele zahŕňali priemernú zmenu telesnej hmotnosti, indexu telesnej hmotnosti (BMI –⁠ Body Mass Index), obvodu pása, TDD, FPG a postprandiálnej glyk­émie (PPG), ktorá bola vypočítaná ako priemer troch 2‑hodinových PPG hodnôt zo 7‑bodového glykemického profilu meraného na začiatku (V2 –⁠ Visit/návšteva 2) a na konci liečebného obdobia (V5). Ďalšie sekundárne ukazovatele zahŕňali parametre odvodené z CGM: priemernú zmenu času stráveného v 5 vopred definovaných rozmedziach intersticiálnej glukózy (IG) podľa medzinárodného konsenzu pre CGM a metriky v klinických štúdiách [18], priemernú zmenu hodnoty priemernej senzorovej glukózy, glykemickej variability vyjadrenej koeficientom variability (% CV) a Glycaemia Risk Index (GRI). GRI je jednorozmerný ukazovateľ odrážajúci celkovú kvalitu glykémie meranej pomocou CGM [19]. Táto zložená metrika nadobúda hodnoty od 0 (najlepšia kvalita) do 100 (najhoršia kvalita) a skladá sa z komponentov hypoglyk­émie a hyperglykémie. Bolo preukázané, že GRI úzko koreluje (r = 0,95) s hodnotením celkovej kvality glykémie skúsenými špecialistami [19]. Medzi bezpečnostné ukazovatele patrila frekvencia hypoglykémie vyjadrená ako podiel študijných návštev, pri ktorých účastníci hlásili hypoglykémiu, a podiel účastníkov, ktorí počas aktívneho obdobia štúdie zažili aspoň jednu hypoglykémiu, ako aj počet účastníkov s nežiaducimi účinkami a závažnými nežiaducimi účinkami od východiskovej hodnoty do konca liečebného obdobia.

Štatistická analýza

Na základe predpokladanej smerodajnej odchýlky HbA_1c 0,9 % (odvodená zo štúdie LixiLan‑L) [20] a po zohľadnení 10 % miery vypadnutia bol celkový počet 100 účastníkov (50 v každej skupine, približne 90 hodnotiteľných) vypočítaný tak, aby poskytol odhad presnosti ± 0,372 % pre rozdiel priemerov tzv. najmenších štvorcov (LS –⁠ Least Square) medzi dvoma liečebnými skupinami po 24 týždňoch. Súbor Full Analysis Set zahŕňal všetkých randomizovaných účastníkov, ktorí mali východiskové hodnotenie a aspoň jedno pozápisové hodnotenie niektorého z primárnych alebo sekundárnych ukazovateľov účinnosti, bez ohľadu na dodržiavanie protokolu a postupov. Pre každú liečebnú skupinu boli vypočítané deskriptívne štatistiky, pričom pre približne normálne rozdelené premenné sa uvádzali priemery a smerodajné odchýlky (SD –⁠ Standard Deviation) a pre nenormálne rozdelené premenné mediány s medzikvartilovým rozpätím (IQR –⁠ InterQuartile Range). Pre primárny a sekundárne cieľové ukazovatele bol vypočítaný priemerný rozdiel medzi pozorovanou zmenou od východiskovej hodnoty do konca liečebného obdobia (24 týždňov po randomizácii) medzi dvoma liečebnými skupinami a jeho obojstranný 95% interval spoľahlivosti (CI –⁠ Confidence Interval). Na porovnanie rozdielov v pacientom uvádzaných výsledkoch medzi skupinami sa použili dvojvýberové t‑testy pri približne normálnom rozdelení dát, Mannov‑Whitneyho U-test pri nenormálnom rozdelení a Fisherov exaktný test pri podielových údajoch. Hypotézy boli testované obojstranne pri hladine významnosti 0,05. Chýbajúce hodnoty boli imputované pomocou Multiple Imputation by Chained Equations (MICE) implementovanej prostredníctvom balíka „MICE“ v prostredí R. Konečné odhady parametrov a smerodajné odchýlky boli skombinované naprieč všetkými imputovanými súbormi dát podľa Rubinových pravidiel, aby sa zohľadnila vnútroimputačná a medziimputačná variabilita. Štatistická analýza bola vykonaná v programe R (verzia 4.4.1).

Výsledky

Od júna 2021 do januára 2023 bolo celkovo randomizovaných 91 osôb, z čoho 46 bolo randomizovaných pre pokračovanie v IIR a 45 bolo randomizovaných pre iniciáciu liečby IGlarLixi. Do súboru Full Analysis Set bolo zaradených 90 účastníkov (45 v každej liečebnej skupine). Východiskové charakteristiky účastníkov štúdie sú uvedené v tab. 2.

Priemerný rozdiel (95% CI) v zmene HbA_1c medzi skupinou IGlarLixi a skupinou IIR bol -0,12 (-0,48; 0,23) %, t. j. -1,39 (-5,21; 2,43) mmol/mol, čo svedčí pre porovnateľnú glykemickú kontrolu v oboch liečebných skupinách (graf 1). Priemerná zmena HbA_1c v skupine IGlarLixi bola -0,49 (-0,77; -0,22) %, t. j. -5,40 (-8,40; -2,40) mmol/mol a v skupine IIR -0,37 (-0,61; -0,14) %, t. j. -4,05 (-6,61; -1,45) mmol/mol), graf 1.

Priemerný rozdiel v zmene telesnej hmotnosti medzi skupinou IGlarLixi a IIR skupinou bol -4,19 (-5,95; -2,43) kg v prospech IGlarLixi. Priemerná zmena telesnej hmotnosti v skupine IGlarLixi bola -4,78 (-6,06; -3,51) kg a v IIR skupine -0,53 (-1,64; 0,59) kg (graf 2). Priemerná zmena BMI v skupine IGlarLixi bola -1,65 (-2,11; -1,19) kg/m² a v IIR skupine -0,18 (-0,54; 0,20) kg/m², čo viedlo k priemernému rozdielu v zmene BMI -1,49 (-2,11; -0,86) kg/m² opäť v prospech IGlarLixi (graf 2). Priemerná zmena obvodu pása v skupine IGlarLixi bola -2,8 (-4,6; -1,1) cm a v IIR skupine -0,6 (-2,9; 1,7) cm; rozdiel medzi skupinami -2,5 (-5,4; 0,4) cm nebol štatisticky významný (graf 2). TDD sa po deintenzifikácii IIR na IGlarLixi znížila, zatiaľ čo v IIR skupine zostala prakticky nezmenená: priemerná zmena TDD bola -26,11 (-31,01; -21,18) IU v skupine IGlarLixi a 2,46 (-1,64; 6,55) IU v skupine IIR, čo viedlo k signifikantnému rozdielu -28,57 (-34,89; -22,24) IU v prospech IGlarLixi (obr. 2). FPG sa znížila v oboch skupinách, o -1,66 (-2,48; -0,84) mmol/l v skupine IGlarLixi a o -1,25 (-1,87; -0,63) mmol/l v skupine IIR, s rozdielom medzi skupinami -0,36 (-1,37; 0,64) mmol/l. Hodnoty PPG sa počas trvania štúdie významne nezmenili (graf 2).

Ohľadom metrík CGM –⁠ priemerný (95% CI) rozdiel medzi skupinami v zmene času v cieľovom rozmedzí 3,9–10,0 mmol/l (TIR –⁠ Time In Range) bol 6,5 % (-2,1; 15,1). V skupine IGlarLixi sa zaznamenalo signifikantné zvýšenie TIR o 9,1 % (2,4; 15,9), kým v skupine IIR zmena nebola významná: -0,3 % (-6,0; 5,5), graf 3. Signifikantné medziskupinové rozdiely boli pozorované v čase strávenom v hyperglykémii 2. stupňa (> 13,9 mmol/l) konkrétne o -4,9 % (-9,4; -0,34) a v GRI o -13,6 (-25,1; -2,1), v oboch prípadoch v prospech IGlarLixi (graf 4). V skupine IGlarLixi boli signifikantné zmeny v čase nad cieľovým rozmedzím > 10 mmol/l (TAR –⁠ Time Above Range), čase v hyperglykémii 1. stupňa (10,1–13,9 mmol/l), čase v hyperglykémii 2. stupňa (> 13,9 mmol/l), priemernej senzorovej glukóze a v GRI, zatiaľ čo v skupine IIR sa nezaznamenali významné zmeny v žiadnej z metrík CGM (graf 4).

Na konci štúdie bolo celkové skóre spokojnosti s liečbou podľa DTSQs vyššie v skupine IGlarLixi ako v skupine IIR. Signifikantné rozdiely v prospech IGlarLixi sa preukázali v položkách vhodnosť liečby, úmysel pokračovať v liečbe, aktuálna spokojnosť s liečbou, odporúčanie liečby a flexibilita. Podobne na konci liečebného obdobia bolo aj skóre spokojnosti s liečbou podľa DTSQc vyššie v skupine IGlarLixi, pričom signifikantné rozdiely v prospech IGlarLixi sa zistili v položkách vhodnosť liečby, úmysel pokračovať v liečbe, aktuálna spokojnosť s liečbou, odporúčanie liečby, vnímaná hypoglykémia a porozumenie liečbe. V dotazníkoch ADDQoL a HABS sa medzi skupinami IGlarLixi a IIR nepreukázali žiadne signifikantné rozdiely.

Podiel študijných návštev, pri ktorých bola hlásená hypoglykémia, bol nižší v skupine IGlarLixi v porovnaní so skupinou IIR (5,5 % vs 9,8 %; p = 0,021). Podiel účastníkov, ktorí počas aktívneho obdobia štúdie zaznamenali aspoň jednu hypoglykemickú epizódu, sa medzi skupinami nelíšil (31 % v skupine IGlarLixi vs 40 % v skupine IIR; p = 0,510). Počas trvania štúdie nebola zaznamenaná žiadna závažná hypoglykémia. Celkovo bolo hlásených 55 nežiaducich udalostí (v skupine IGlarLixi n = 24, v skupine IIR n = 31), z toho 8 závažných nežiaducich udalostí (IGlarLixi n = 1, IIR n = 7). Najčastejšou nežiaducou udalosťou bola infekcia horných dýchacích ciest zaznamenaná 26‑krát (IGlarLixi n = 12, IIR n = 14) u 22 účastníkov (IGlarLixi n = 11, IIR n = 11). Infekcia COVID‑19 bola potvrdená u 5 účastníkov (2 v skupine IGlarLixi, 3 v skupine IIR). Pri žiadnej z hlásených nežiaducich udalostí sa nepredpokladal kauzálny vzťah s hodnotenou liečbou.

Diskusia

Po 24 týždňoch od deintenzifikácie IIR na 1-krát denne podávaný IGlarLixi sme u pacientov s DM2T preukázali, že tento prístup je rovnako účinný z hľadiska glykemickej kompenzácie, pričom prináša dodatočné benefity v podobe redukcie telesnej hmotnosti a BMI a zníženia TDD dávky inzulínu v porovnaní s pokračovaním v IIR. Významné rozdiely medzi skupinami v prospech IGlarLixi sa preukázali v čase strávenom v hyperglyk­émii 2. stupňa (> 13,9 mmol/l) a v GRI. Okrem toho bol tento prístup pacientami dobre tolerovaný a viedol k zlepšeniu viacerých aspektov kvality života.

Doteraz bolo publikovaných len niekoľko prospektívnych nerandomizovaných štúdií zameraných na zjednodušenie IIR na 1-krát denne podávanú FRC (IDegLira) a jedna pragmatická RCT skúmajúca uskutočniteľnosť deintenzifikácie IIR jeho nahradením buď niektorou z FRC, alebo kombináciou bazálneho inzulínu a SGLT2i [13–16]. Taybani et al ukázali, že zjednodušenie IIR na IDegLira u skupiny pacientov s DM2T s podobnými charakteristikami, ale lepšou východiskovou glykemickou kompenzáciou v porovnaní s našou štúdiou, viedlo už po 3 mesiacoch k zlepšeniu glykemickej kompenzácie a k zníženiu telesnej hmotnosti aj TDD [13]. Následná 12‑mesačná pokračovacia štúdia tieto priaznivé výsledky potvrdila [14]. Ďalšia prospektívna jednoramenná štúdia od slovenských autorov skúmala deintenzifikáciu IIR na IDegLira u 243 účastníkov. 28 týždňov po iniciácii IDegLira sa dosiahli významné poklesy HbA_1c, telesnej hmotnosti a TDD spolu so zvýšením TIR a sprievodným poklesom TAR [15]. Napokon, pragmatická 3-ramenná RCT hodnotila uskutočniteľnosť deintenzifikácie IIR jeho nahradením buď niektorou z FRC (IDegLira alebo IGlarLixi), alebo kombináciou bazálneho inzulínu a SGLT2i. Podobne ako v ostatných štúdiách sa po 6 mesiacoch v ramene s FRC zaznamenali poklesy HbA_1c, telesnej hmotnosti, TDD a výskytu hypoglykémie [16]. Výsledky týchto prác, napriek odlišnému dizajnu a rôznej dĺžke trvania, sú teda porovnateľné s výsledkami štúdie IDEAL.

Štúdia SoliMix ukázala, že u pacientov s DM2T nedostatočne kompenzovaných terapiou pomocou PAD a bazálnym inzulínom viedla iniciácia IGlarLixi v porovnaní so začatím liečby premixovaným inzulínom BIAsp 30 k lepšej glykemickej kontrole, menšiemu výskytu hypoglykémie a dodatočnému benefitu v podobe redukcie telesnej hmotnosti [21]. Podobne v štúdii DUAL VII viedla iniciácia IDegLira (v porovnaní s iniciáciou IIR) u pacientov s DM2T nedostatočne kompenzovaných na terapii PAD a bazálnym inzulínom k porovnateľnej glykemickej kontrole a nižšiemu výskytu hypoglykémie [22]. Pacienti s DM2T už liečení premixovanými inzulínmi môžu stále profitovať z prechodu na IGlarLixi, čo dokumentuje nedávno publikovaná jednoramenná štúdia Soli‑SWITCH [11]. Napokon, v štúdii Soli‑D sa porovnávala iniciácia IGlarLixi a IDegAsp u čínskej populácie pacientov s DM2T nedostatočne kompenzovaných na liečbe PAD; účastníci liečení IGlarLixi dosiahli lepšiu glykemickú kontrolu, benefity ohľadom telesnej hmotnosti a nižší výskyt hypoglykemických epizód v porovnaní s IDegAsp [12].

V štúdii IDEAL sme zaznamenali štatisticky nesignifikantné rozdiely v zmene HbA_1c a FPG medzi liečebnými skupinami IGlarLixi a IIR. Tento výsledok je dôsledkom poklesu HbA_1c a FPG podobného rozsahu v aktívnej skupine (IGlarLixi) aj v kontrolnej skupine (IIR). Redukciu týchto parametrov možno čiastočne pripísať intenzívnejšiemu sledovaniu všetkých účastníkov RCT v porovnaní so štandardnou klinickou praxou. V tejto štúdii sme použili technológiu CGM v súlade s aktuálnym konsenzom pre použitie CGM v klinických skúškach [18]. Významné rozdiely medzi skupinami v prospech IGlarLixi v čase strávenom v hyperglyk­émii 2. stupňa a v GRI boli v skupine IGlarLixi doplnené o zvýšenie TIR, pokles TAR a pokles priemernej senzorovej glukózy. CGM-technológia bola použitá v 2 maximálne 14‑dňových obdobiach počas trvania štúdie, a preto zachytáva kratší časový úsek než HbA_1c, ktorý odráža glykemickú kompenzáciu za predchádzajúce približne 3 mesiace. CGM-metriky takýmto spôsobom vhodne dopĺňajú hodnotu HbA_1c a obe poukazujú na priaznivý vplyv IGlarLixi na kontrolu glykémie u pacientov s DM2T.

Z pohľadu pacienta je potenciálne ešte dôležitejším dôsledkom deintenzifikácie IIR, ako je zníženie TDD, samotná redukcia počtu inzulínových injekcií za deň. V štúdii IDEAL viedla iniciácia IGlarLixi k zníženiu počtu injekcií zo 4 na 1 denne, teda sa jedná o redukciu o 75 %. V prepočte to znamená, že osoby na IIR si musia aplikovať inzulín 1 460‑krát ročne, zatiaľ čo deintenzifikácia na 1-krát denne podávaný IGlarLixi znižuje tento počet na 365 injekcií ročne. Tieto údaje majú významný klinický dopad, keďže zvýšený počet inzulínových injekcií za deň nepriaznivo ovplyvňuje adherenciu pacientov k inzulínovej liečbe [4].

Na začiatku štúdie sme zaznamenali nízky podiel času stráveného v hypoglykémii a v cieľovom rozmedzí podľa aktuálnych odporúčaní, čo sme vzhľadom na použitie IIR a dlhšie trvanie DM2T nepredpokladali [23]. Napriek nízkemu podielu času stráveného v hypoglykémii na začiatku štúdie bol na jej konci v skupine IGlarLixi zaznamenaný signifikantne nižší podiel študijných návštev, pri ktorých bola hlásená hypoglyk­émia. Nežiaduce udalosti boli celkovo zriedkavé a pri žiadnej z nich sa nepredpokladal kauzálny vzťah. Zaujímavým zistením je, že počas celej štúdie nebol zaznamenaný ani jeden prípad nauzey, ktorá je častým nežiaducim účinkom pri iniciácii GLP1-RA. Najpravdepodobnejším vysvetlením je pomalá titrácia dávky IGlarLixi, ktorú sme v našej štúdii použili [17]. Všetky prípady infekcie COVID‑19 (spolu 5) mali mierny priebeh, nevyžadovali hospitalizáciu a neviedli k vyradeniu žiadneho účastníka zo štúdie.

Hlavnou silnou stránkou štúdie IDEAL je prvé použitie štandardného dizajnu RCT na overenie účinnosti a bezpečnosti zjednodušenia intenzívnej inzulínovej liečby na 1-krát denne podávaný IGlarLixi. Ďalšími prednosťami sú dôsledné follow-up ako aj využitie CGM-technológie v protokole štúdie, ktorá umožnila komplexné zhodnotenie celkovej glykemickej kompenzácie. Obmedzenia štúdie zahŕňajú otvorený dizajn, ktorý je vzhľadom na charakter deintenzifikácie inzulínoterapie nevyhnutný. Navyše išlo o 5‑centrovú štúdiu realizovanú v jednej krajine strednej Európy (Česká republika), a vzhľadom na demografické charakteristiky, boli zaradení výlučne účastníci europoidnej rasy. Väčšinu účastníkov štúdie IDEAL tvorili muži (79 %) a zastúpenie žien bolo nižšie, než sa pôvodne predpokladalo. Ďalším obmedzením je, v kontexte RCT, relatívne nižší počet účastníkov štúdie. Všetky tieto faktory môžu ovplyvniť aplikovateľnosť našich výsledkov do klinickej praxe. Z metodologického hľadiska by bol vhodnejší väčší multicentrický medzinárodný výskum so zaradením vyššieho počtu účastníkov, najmä žien, a takisto aj osôb z rôznych rasových skupín.

V tomto článku sme prezentovali a diskutovali hlavné výsledky klinickej štúdie IDEAL. Kompletné výsledky boli publikované v časopise Diabetes, Obesity and Metabolism [24]. Súhrnom môžeme konštatovať, že štúdia IDEAL je prvou RCT, ktorá potvrdila účinnosť a bezpečnosť zjednodušenia (deintenzifikácie) intenzívnej inzulínovej terapie na 1-krát denne podávaný IGlarLixi u pacientov s DM2T predtým liečených pomocou IIR. Dokázali sme, že tento prístup je rovnako účinný z hľadiska glykemickej kontroly, pričom prináša dodatočné benefity v podobe redukcie telesnej hmotnosti, BMI a celkovej dennej dávky inzulínu. Navyše, deintenzifikácia IIR na IGlarLixi viedla k skráteniu času stráveného v hyperglykémii 2. stupňa (> 13,9 mmol/l), zlepšila celkovú kvalitu glykémie hodnotenú pomocou GRI, bola dobre tolerovaná a viedla k zlepšeniu kvality života u osôb s diabetom 2. typu.

Poďakovanie

Autori ďakujú investigátorom, študijným koordinátorom a predovšetkým všetkým pacientom za ich účasť v tejto štúdii.

Financovanie štúdie

Táto kolaboratívna, investigátormi iniciovaná štúdia bola financovaná spoločnosťou Sanofi. Poskytovateľ finančných prostriedkov sa podieľal na dizajne štúdie a na editovaní finálnej verzie rukopisu.

Predchádzajúce prezentácie

Časti tejto práce boli prezentované na 84. výročnom kongrese American Diabetes Association, Orlando, USA (21. –24. júna 2024), na 60. výročnom kongrese European Association for the Study of Diabetes, Madrid, Španielsko (9. –13. septembra 2024), na 18. konferencii Advanced Technologies & Treatments in Diabetes, Amsterdam, Holandsko (18. –22. marca 2025), a na kongrese International Diabetes Federation, Bankok, Thajsko (7. –10. apríla 2025).