Kalcifediol: klinické skúsenosti u geriatrických pacientov s DM2T

Hypovitaminóza D u pacientov starších 65 rokov s diabetom

V súčasnosti hlavnou príčinou hypovitaminózy D je nedostatočné alebo nesprávne vystavovanie sa slnečnému žiareniu. Do rizikovej skupiny patria ľudia uprednostňujúci záujmové aktivity v uzavretých priestoroch (práca a zábava pri počítači), u časti populácie je ale zrejme podmienená aj striktnými argumentmi dermatológov proti nadmernému opaľovaniu so zvýšeným rizikom výskytu malígneho melanómu, lebo tieto informácie vyvolávajú fóbie pred slnečným žiarením a časté používanie silných UV-filtrov, ktoré znižujú množstvo absorbovaného UV-žiarenia pod mieru potrebnú na tvorbu dostatočných zásob vitamínu D v organizme.

Stredoeurópska populácia nemá možnosť si zabezpečiť syntézu vitamínu D z kože v priemere 126 dní v roku (tzv. vitamin D winter).

Výrazný deficit vitamínu D bol pozorovaný u seniorov uzavretých v sociálnych zariadeniach, ktorí sú minimálne v kontakte so slnkom. Navyše, s pokračujúcim vekom sa schopnosť kože syntetizovať vitamín D znižuje –⁠ vo veku nad 65 rokov je táto schopnosť znížená až o 75 % [1].

U diabetikov 1. typu vitamin D modeluje imunitnú odpoveď –⁠ znižuje autoimunitnú reakciu, ktorá vedie k deštrukcii B-buniek pankreasu.

Predklinické a epidemiologické štúdie ukázali, že deficit vitamínu D vedie ku zníženému vylučovaniu inzulínu a je na začiatku inzulínovej rezistencie a diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Vitamín D znižuje systémový zápal a udržuje normálne pokojové hladiny kalcia a kyslíkových radikálov. Tie sú zvýšené v B-bunkách pankreasu na začiatku diabetu a vedú ku smrti B-buniek. Genomické faktory vitamínu D sú dôležité aj pri diabetes mellitus, glykemickej kontrole a zahrňujú aj epigenetické vplyvy inaktivácie génov vo vzťahu k diabetes mellitus hypermetyláciou a pri prítomných genetických polymorfizmoch predisponujú k horšenej glykemickej kontrole. Metaanalýza 3 792 pacientov s prediabetom ukázala, že suplementácia vitamínom D viedla ku významnému zlepšeniu glykémie nalačno, HbA_1c a hladinám inzulínu nalačno v porovnaní s kontrolami. Na druhej strane, randomizované kontrolované klinické štúdie (RCT –⁠ Randomized Controll Trial) nenašli významný rozdiel v riziku vzniku DM2T pri suplementácii (4 000 IU denne) a kontrolami pri prediabete, pokiaľ boli hladiny 25(OH)D normálne po dobu sledovania 2,5 rokov. Znamená to zrejme, že vplyv suplementácie má vplyv iba pri stavoch s deficitom vitamínu D. Pri systematickom prehľade (14 štúdií) sa našiel vzťah medzi koncentráciou 25(OH)D a metabolickým syndrómom u 4 z 5 observačných štúdií, čo podporuje významnú asociáciu individuálnych komponentov obezity, krvného tlaku, inzulínu a metabolizmom glukózy. Výsledky 7 RCT ukázali, že suplementácia vitamínom D sa významne spája s abdominálnou obezitou, krvným tlakom, hladinou inzulínu a metabolizmom glukózy. Metaanalýza kardiometabolických rizikových faktorov u starších osôb (12 štúdií) ukázala, že suplementácia vitamínom D významne znižovala hladiny celkového cholesterolu a triacylglycerolov v porovnaní s placebom. Benefit suplementácie bol významne vyšší pri dlhšom (> 6 mesiacov), ako kratšom (< 6 mesiacov) podávaní liečby [2].

Optimálna koncentrácia 25(OH)D v sére

Koncentrácie 25(OH)D v sére sú hlavným indikátorom statusu vitamínu D. Odráža ako endogénnu tvorbu, tak aj získanú z diétnych zdrojov. Má dlhší polčas –⁠ okolo 15 dní. Sérové koncentrácie sa udávajú v nanomoloch na liter (nmol/l), alebo v nanogramoch na mililiter (ng/ml) –⁠ pri prepočte 1 nmol/l = 0,4 ng/ml alebo 1 ng/ml = 2,5 nmol/l. Pri hodnotení statusu vitamínu D meraním koncentrácie 25(OH)D je potrebné brať do úvahy značnú variabilitu metód analýzy. Z tohto dôvodu IVDSP (International Vitamin D Standardization Program) realizoval odporúčania pre optimalizáciu pre klinickú prax [3]. Cirkulujúce koncentrácie 1,25(OH)₂D všeobecne nie sú vhodným indikátorom statusu vitamínu D, keďže majú krátky polčas (4 hodiny) a jeho hladiny v sére sú tesne regulované parathormónom, kalciom a fosfátmi. Okrem toho jeho koncentrácie typicky neklesajú, až pokiaľ sa nevyskytne závažný deficit vitamínu D. Z tohto dôvodu sa za užitočnejší biomarker považuje meranie 25(OH)D v sére. Expertné skupiny FNB (FOOD and Nutrition Board) a NASEM (National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine) považujú za riziko deficitu vitamínu D koncentrácie 25(OH)D v sére < 30 nmol/l (< 12 ng/ml). Za potenciálne riziko u niektorých osôb sa uvádza 30–50 nmol/ml. Koncentrácie > 50 nmol/l (> 20 ng/ml) sa považujú za dostatočné pre väčšinu v populácii. FNB zároveň upozorňuje, že koncentrácie > 125 nmol/l (> 50 ng/ml) môžu sprevádzať vedľajšie nežiaduce účinky [4].

Kalcifediol v liečbe deficitu vitamínu D poskytuje potenciálne farmakologické výhody:

zvyšuje koncentráciu 25(OH)D rýchlejšie než cholekalciferol (3 -⁠ až 6-krát potentnejší než cholekalciferol)

má lineárnu, od dávky závislú a viac predikovateľnú krivku než cholekalciferol

nepotrebuje aktiváciu pečeňovou 25-hydroxylázou

je viac hydrofilný než cholekalciferol, a preto sa menej sekvestruje v tukovom tkanive u obéznych pacientov

nepotrebuje na vstrebávanie tvorbu miciel a vstrebáva sa priamo do portálnej vény –⁠ lepšia efektivita u pacientov s malabsorpciou [5]

Kalcifediol –⁠ vlastné pozorovanie u geriatrických pacientov s DM2T

Súbor tvorilo 45 pacientov s DM2T. Základné inklúzne kritériá: hladina vitamínu D < 30 μg/l, DM2T > 1 rok, vek > 65 rokov, bez výskytu chronickej renálnej insuficiencie, naivní pacienti ohľadom liečby vitamínom D, bez prítomných kontraindikácií k podávaniu kalcifediolu (graf 1). Graf 2 ukazuje hladiny vitamínu D u pacientov pred nastavením kalcifediolu (medián 20,3 μg/l, rozptyl 41,81 μg/l, smerodajná odchýľka 6,47 μg/l) a graf 3 ukazuje hladiny vitamínu D u pacientov po 4-mesačnej liečbe kalcifediolom 1 tbl. mesačne (me­dián 37,8 μg/l, rozptyl 29, 49 μg/l, smerodajná odchýlka 5,43 μg/l). Liečba kalcifediolom bola u pacientov dobre tolerovaná, bez výskytu akýchkoľvek nežiaducich účinkov (graf 4).

Záverečné zhrnutie

Deficit vitamínu D je v našej geriatrickej populácii veľmi častý. V prípade potreby rýchleho zvýšenia koncentrácie 25(OH)D v sére alebo v špecifických klinických situáciách, kedy je ťažké dosiahnuť optimálnu koncentráciu 25(OH)D v sére (napr. obézni pacienti), je kalcifediol efektívnou a bezpečnou alternatívou cholekalciferolu s predikovateľnejším efektom na sérovú koncentráciu 25(OH)D. Potvrdzujú to aj prvé výsledky nášho pozorovania.