Sitagliptín a jeho dnešné postavenie v manažmente pacientov s diabetes mellitus 2. typu

Sitagliptin, and its current status in the management of patients with type 2 diabetes mellitus

DDP-4 inhibitors increase insulin secretion and reduce glucagon secretion by elevating endogenous GLP-1 concentrations in a glucose dependent manner. The first DPP-4 inhibitor that was introduced to the market in the Slovak Republic was sitagliptin. Sitagliptin is administered orally, is well tolerated, has a low risk of hypoglycemia and a neutral effect on body weight. Can be used in impaired renal function. The recommended dose needs to be adjusted based on renal function. In clinical study TECOS among patients with well-controlled type 2 diabetes and cardiovascular disease, sitagliptin had neutral effects on cardiovascular risk, no increase the risk of major adverse cardiovascular events, hospitalization for heart failure or other adverse events. Sitagliptin is good and safe option for the therapy of older patients with type 2 diabetes. Key for success in older, fragile patient is individualization of therapy. Despite concerns regarding a possible increased risk of rare pancreatic adverse events (e.g. pancreatitis) with glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-based therapies, such as GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors, no causal association has been found. Sitagliptin can be used alone or in combination with other glucose-lowering agents. DPP-4 inhibitors have a stabile place in therapeutic algorithms of international and national medical associations. Diabetes is a frequent disease with high economical burden. Therefore is necessary to manage diabetic patient rationally. Now sitagliptin is also available in generic form at lower cost.

Keywords:

type 2 diabetes – DDP-4 inhibitors – generics – sitagliptin

Autoři: Vladimír Uličiansky
Vyšlo v časopise: Diab Obez 2022; 22(44): 74-84
Kategorie: Prehľadové práce

Souhrn

Inhibítory DPP4 zvyšujú sekréciu inzulínu a znižujú sekréciu glukagónu zvýšením koncentrácií endogénneho GLP1 glukózo-dependentným spôsobom. Prvým inhibítorom DPP4, ktorý bol uvedený na trh v Slovenskej republike, bol sitagliptín. Sitagliptín sa podáva perorálne, je dobre tolerovaný, má nízke riziko hypoglykémie a neutrálny účinok na telesnú hmotnosť. Môže byť použitý pri porušenej obličkovej funkcii, pričom odporúčanú dávku je nutné upraviť podľa stavu funkcie obličiek. V klinickej štúdii TECOS zameranej na pacientov s dobre kontrolovaným ochorením diabetes mellitus 2. typu a s prítomným kardiovaskulárnym ochorením, sitagliptín mal neutrálny vplyv na kardiovaskulárne riziko, neviedol k zvýšenému riziku veľkých kardiovaskulárnych príhod, ku hospitalizácii pre srdcové zlyhávanie alebo iným nežiaducim účinkom. Sitagliptín je dobrou a bezpečnou terapeutickou voľbou u starších pacientov s diabetom 2. typu. Kľúčom k úspechu u starších fragilných pacientov je individualizácia liečby. Napriek obavám ohľadom možného zvýšeného rizika zriedkavých pankreatických príhod (t. j. pankreatitídy) pri liečbe založenej na glukagónu-podobnom peptide 1 (GLP1), ako sú agonisty GLP1-receptorov a inhibítory DPP4, nebola zistená kauzálna asociácia. Sitagliptín môže byť použitý samostatne, alebo v kombinácii s inými liekmi, ktoré znižujú glykémiu. Inhibítory DPP4 majú stabilné miesto v terapeutických algoritmoch medzinárodných a národných medicínskych asociácií. Diabetes je často sa vyskytujúce ochorenie s vysokým ekonomickým zaťažením. Preto je nutné diabetického pacienta liečiť racionálne. Teraz je sitagliptín dostupný aj v generickej forme s nižšou cenou.

Klíčová slova:

diabetes mellitus 2. typu – generiká – inhibítory DPP4 – sitagliptín

Úvod

Diabetes mellitus (DM) predstavuje heterogénnu skupinu ochorení, do ktorej patria rôzne klinické stavy v rozsahu od prevažne inzulínovej rezistencie s relatívnym deficitom inzulínu až po defekt sekrécie inzulínu s inzulínovou rezistenciou. V priebehu času za prítomnosti inzulínovej rezistencie progresívne zlyhanie beta-buniek (B-buniek) postupne progreduje od normálnych hodnôt glukózovej tolerancie cez porušenú glukózovú toleranciu do manifestného diabetes mellitus 2. typu (DM2T), čo stojí v pozadí zhoršujúceho sa klinického obrazu tohto ochorenia. Každý z klinických znakov môže vzniknúť prostredníctvom genetických alebo environmentálnych vplyvov, čo sťažuje určenie presnej príčiny u jednotlivého pacienta. Samotná hyperglykémia môže zhoršiť funkciu pankreatických B-buniek a zhoršiť inzulínovú rezistenciu, čo vedie k začarovanému cyklu hyperglykémie, ktorý spôsobuje zhoršenie metabolického stavu. DM2T je často sprevádzaný hypertenziou, vysokou koncentráciou LDL-cholesterolu a nízkou koncentráciou HDL-cholesterolu v sére, ktoré podobne ako samotný DM2T zvyšujú kardiovaskulárne riziko [1,2].

Epidemiológia

Na DM2T sa v roku 2020 liečilo v Slovenskej republike 320 688 osôb, čo predstavovali 5 873,6 prípadov na 100 000 obyvateľov, pričom mierne prevažovali ženy (168 272 pacientok) nad mužmi (152 416 pacientov). V tomto roku bolo na DM2T prvýkrát diagnostikovaných 18 520 osôb (339,2 prípadov na 100 000 obyvateľov), v tom bolo 9 565 mužov a 8 955 žien (graf 1). Na grafe 1 je znázornené, že miera incidencie DM2T, začala narastať u pacientov vo veku nad 45 rokov. Najvyšší výskyt prípadov na 100 00 obyvateľov bol vo skupine od 70 do 74 rokov [3].

DM2T – počet novodiagnostikovaných prípadov na 100 000 obyvateľov s diagnózou zistenou
v roku 2020 podľa veku a pohlavia. Upravené podľa [3] — **Graf 1. DM2T – počet novodiagnostikovaných prípadov na 100 000 obyvateľov s diagnózou zistenou v roku 2020 podľa veku a pohlavia. Upravené podľa [3]**

Bližší pohľad na počet komplikácií ochorenia diabetes mellitus a sprievodných chorôb v roku 2020 je uvedený v tab. 1 [3].

Počet komplikácií a sprievodných chorôb diabetes mellitus v roku 2020 v Slovenskej republike.
Upravené podľa [3] — **Tab. 1. Počet komplikácií a sprievodných chorôb diabetes mellitus v roku 2020 v Slovenskej republike. Upravené podľa [3]**

Základné princípy liečby

Liečba DM2T pozostáva z nefarmakologických a farmakologických postupov. Medzi nefarmakologické liečebné opatrenia patria racionálna výživa, primeraná fyzická aktivita, redukcia nadhmotnosti/obezity, eliminácia stresu, zmena životného štýlu, adherencia a spolupráca pacienta, selfmonitoring glykémie, optimálne kontinuálneho selfmonitoringu a edukácia.

Základnou snahou liečby DM2T je odstránenie subjektívnych príznakov hyperglykémie, predĺženie a skvalitnenie života, zníženie mortality a morbidity, zvlášť v súvislosti s kardiovaskulárnym postihnutím, chronickým srdcovým zlyhávaním, chronickým ochorením obličiek a nádormi. Medzi ďalšie ciele patrí udržanie optimálnej metabolickej kompenzácie, minimalizácia rizika hypoglykémie/hyperglykémie a spomalenie vývoja mikrovaskulárnych komplikácií.

Klinické štúdie ukázali, že zníženie kardiovaskulárneho rizika (KV) z dlhodobého hľadiska je možné dosiahnuť intenzívnou glykemickou kompenzáciou čo najskôr po stanovení diagnózy DM2T. Farmakologická liečba by sa mala začať v čase stanovenia diagnózy. Má byť od začiatku účinná, s cielenou titráciou dávky a s postupným dosiahnutím individuálnych cieľových hladín glykovaného hemoglobínu (HbA_1c).

Odporúčania pre cieľové hodnoty parametrov glykemickej kontroly sú uvedené v tab. 2.

**Tab. 2. Odporúčania pre cieľové hodnoty parametrov glykemickej kontroly. Upravené podľa [7]**

Za optimálnu hodnotu sa považuje HbA_1c < 7,0 % DCCT, ale iné hodnoty môžu byť vhodné pre individuálneho pacienta, pričom sa môžu meniť v priebehu času. Cieľové hodnoty je nutné dosiahnuť tak skoro, ako je to možné.

Podľa výsledkov veľkých randomizovaných klinických štúdií intenzívna liečba hyperglykémie z dlhodobého hľadiska má najväčší prínos pri DM2T:

• v začiatočnom štádiu ochorenia

• s krátkou dĺžkou trvania DM2T

• s včasným začiatkom liečby

• efekt je najvýraznejší u pacientov bez kardiovaskulárneho rizika

• bez prítomnosti vaskulárnych komplikácií

• alebo v štádiu menej rozvinutých manifestácií aterosklerózy

Rozhodnutie o indikácii liekov z najnovších terapeutických skupín, ako sú agonisty GLP1-receptorov (GLP1-RA) a inhibítory sodíkovo glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i) vzhľadom na ich kardiovaskulárne a renoprotektívne vlastnosti sa môže riadiť nezávisle od východiskovej alebo individualizovanej cieľovej hodnoty HbA_1c [5–7].

Výber farmakologickej liečby

Výber farmakologickej liečby musí byť individualizovaný na základe atribútov špecifických pre pacientov aj liekov. Patria sem hlavne vek, dĺžka trvania DM, bazálna hodnota HbA_1c a glykémie, prítomné komorbidity a obezita. Ďalej antihyperglykemická aktivita lieku, jeho znášanlivosť, riziko hypoglykémie a nežiaduce účinky, prijateľnosť použitia, vplyv lieku na zníženie rizika kardiovaskulárnych, renálnych a hepatálnych ochorení. Je nutné zvážiť celkovú liečbu, ktorú pacient užíva od praktického lekára, ako aj iných špecialistov. Často je nutná kombinovaná liečba, ktorá má zahŕňať lieky s komplementárnych mechanizmom účinku. Môže vzniknúť riziko polyfarmakoterapie až polypragmázie.

Veľký význam má motivácia pacienta a predpoklad adherencie. Do úvahy niekedy patrí aj očakávaná dĺžka života. Musia byť liečené komorbidity včítane porúch lipidového metabolizmu, obezity, hypertenzie a iných stavov. Výber liečby DM má byť založený na personalizovanom prístupe. Veľký význam má bezpečnosť liečby so zvažovaním medicínskeho hľadiska vo vzťahu ku pacientovi, ako najzraniteľnejšiemu článku zdravotnej starostlivosti. Dôležité je zvážiť stupeň edukácie pacienta, jeho životný štýl, sociálne zázemie, náklady, cenu liečby, farmakoekonomické hľadisko a systém zdravotnej starostlivosti [1,2,4–10].

V súčasnosti je v diabetológii dostupná široká paleta liekov: rôzne formulácie inzulínu a inzulínových analógov, metformín, deriváty sulfonylurey (SU), meglitinidy, tiazolidíndióny (TZD), agonisty GLP1-receptorov (GLP1-RA), inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4i), inhibítory SGLT2-kotransportu (SGLT2i) a neustále prichádzajú do praxe mnohé nové molekuly. Mení sa taktika a stratégia liečby DM. Okrem intenzifikácie liečby sa používajú aj spôsoby deintenzifikácie/deeskalácie liečby DM. Sme svedkami nástupu nových diagnostických a terapeutických technológií.

V ďalšom texte bude bližšie rozobraná problematika liečby DPP4i so zameraním sa na sitagliptín, ktorý predstavuje nosnú tému tohto článku.

Inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4i, gliptíny)

Dipeptidylpeptidáza 4 (DPP4) je aminopeptidáza odštepujúca dipeptidy z N-konca peptidov a proteínov. Tento enzým inaktivuje okrem inkretínových hormónov Glugagon–Like-Peptide 1 (GLP1) a Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (GIP) aj viacero ďalších peptidov a proteínov (napr. hormón uvoľňujúci rastový hormón – GRH/Growth hormone-Releasing Hormone, neuropeptid Y, peptid YY, polypeptid aktivujúci pituitárnu adenylát cyklázu – PACAP/Pituitary Adenylate Cyclase-Activatine Peptide, vazoaktívny intestinálny peptid).

Inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4i) spôsobujú inhibíciu DPP4, ktorá vedie ku zvýšeniu hladín GLP1 vo fyziologickom rozmedzí. Následne dochádza k zvýšenej odpovedi sekrécie inzulínu na glukózový podnet a k zníženiu hladín glukagónu. K dosiahnutiu účinku je nutné, aby bola zachovaná sekrécia inzulínu [12,13]. V dôsledku týchto faktorov dochádza k zníženiu postprandiálnej glykémie, variability glykémie a k zníženiu glykémie nalačno. DPP4i nevyvolávajú hypoglykémiu a sú hmotnostne neutrálne. Nie je dokázaný ich vplyv na hodnoty lipidov nalačno. Postprandiálna glykémia sa pri liečbe DPP4i zlepšuje.

DPP4i sa môžu od začiatku podávať v cieľovej dávke bez nutnosti postupnej titrácie vzhľadom na to, že majú nízky výskyt nežiaducich účinkov. Preto je odôvodnené ich podávanie vo včasnejšom štádiu DM. DPP4i sa podávajú perorálne [12,13,15].

Aktuálne sú na Slovensku registrované sitagliptín, linagliptín, vildagliptín a alogliptín. Ako prvý DPP4i zaregistrovaný v Európskej únii (EÚ) bol sitagliptín v roku 2007. Na slovenský trh bol uvedený v októbri 2007. DPP4i sú kardiovaskulárne bezpečné a nezvyšujú hospitalizácie pre SZ (s výnimkou saxagliptínu) [14,20]. Sú vhodnou alternatívou liečby u starších pacientov s DM2T [21].

Sitagliptín

Sitagliptín je selektívny pre DPP4, in vitro neinhibuje aktivitu DPP8 a ani DPP9. Efekt sitagliptínu je glukózo-dependentný, pri normálnych hladinách glykémie nezvyšuje sekréciu inzulínu. Po perorálnom podaní sa sitagliptín rýchlo vstrebáva. Biologický polčas je 12,4 hodín. Vylučuje sa v 87 % močom (aktívnou tubulárnou sekréciou prevažne v nezmenenej forme) a v 13 % stolicou. Môže sa používať pri rôznych štádiách chronickej obličkovej choroby (Chronic Kidney Disease – CKD) s úpravou dávky (tab. 3).

Riziko klinicky významných interakcií pri súčasnom podaní iných liekov je nízke.

Diskutuje sa otázka pankreatickej bezpečnosti inhibítorov DPP4. V niektorých štúdiách bol zistený zriedkavý, ale mierne zvýšený výskyt pankreatitídy a muskuloskeletárnych nežiaducich účinkov, hoci nebol dokázaným kauzálny vzťah. Zatiaľ je odporúčané sa vyhýbať podávaniu DPP4i pacientom s anamnézou alebo s rizikom vzniku pankreatitídy [19]. Riziko rakoviny pankreasu nebolo potvrdené.

Ďalšou diskutovanou otázkou je možné ovplyvnenie proliferačných a imunitných procesov [7,8,17].

Charakteristické vlastnosti sitagliptínu sú uvedené v tab. 4.

**Tab. 4. Charakteristické vlastnosti sitagliptínu. Upravené podľa [7,8,17]**

Klinické štúdie so sitagliptínom zamerané na kardiovaskulárne ochorenie

V štúdii TECOS (A Randomized, Placebo Controlled Clinical Trial to Evaluate Cardiovascular Outcome After Treatment With Sitagliptin, in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Inadequate Glycemic Control) bol sledovaný účinok pridania sitagliptínu v bežnej diabetologickej starostlivosti u 14 671 pacientov s DM2T a s kardiovaskulárnym ochorením (KVO) na výskyt KV-príhod a na klinickú bezpečnosť. Primárnym cieľom bol čas do výskytu nefatálneho infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody, hospitalizácie pre nestabilnú angínu pectoris alebo úmrtia z KV-príčin. Bola jednoznačne preukázaná kardiovaskulárna neutralita sitagliptínu. Zo sekundárnych ukazovateľov nebol v štúdii TECOS ani náznak zvýšenia počtu hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie [20].

Sitagliptín vzhľadom na celkový profil účinku v klinickej praxi je preferovaným DPP4i.

Jeho hlavnou výhodou je nízky výskyt hypoglykémie, hmotnostná neutralita a kardiovaskulárna bezpečnosť. Zvyčajne sa používa v kombinovanej liečbe. Má spoľahlivý prídavný efekt na úpravu glykémií a HbA_1c pri všetkých terapeutických kombináciách vrátane kombinácie s inzulínom [7].

Pri kombinácii so sulfonylureou je vhodné znížiť dávku SU-derivátu. U pacientov s vysokou glykémiou nalačno je vhodná kombinácia s bazálnym analógom inzulínu [17, 36].

V tab. 5 sú uvedené kombinácie sitagliptínu, ktoré sú schválené podľa indikačného obmedzenia (IO) v SR [16].

Kombinácie sitagliptínu schválené podľa indikačných obmedzení v Slovenskej republike.
Upravené podľa [16] — **Tab. 5. Kombinácie sitagliptínu schválené podľa indikačných obmedzení v Slovenskej republike. Upravené podľa [16]**

Sitagliptín je dostupný v SR aj vo fixnej kombinácii s metformínom.

Postavenie DPP4i a sitagliptínu v klinickej praxi

DPP4i patria medzi uznávanú perorálnu antidiabetickú liečbu pre liečbu DM2T.

Sú štandardnou súčasťou medzinárodných a národných odporúčaní (guidelines) a algoritmov odborných spoločností na liečbu DM2T, ako sú napr. Americká diabetologická asociácia (ADA), American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology (AACE/ACE), britský National Institute for Health and Care Excellence (NICE), German Diabetes Association (GDA), International Diabetes Federation (IDF), Česká diabetologická spoločnosť (ČDS), Slovenská diabetologická spoločnosť/Slovenská diabetologická asociácia (SDS/SDiA) [7–10,23–25,33].

V posledných desaťročiach sa stretávame v odbornej medicínskej literatúre s rôznymi diagnostickými a terapeutickými algoritmami, ktoré sa snažia graficky znázorniť hlavné myšlienkové trendy, ktoré vychádzajú z výsledkov veľkých randomizovaných klinických štúdií. Algoritmy z pohľadu rozhodovacích procesov v medicíne predstavujú základné všeobecné usmernenia pri liečbe chorých. Žiaden jednotlivý algoritmus však nepokrýva všetky situácie alebo ciele, ktoré sa môžu vyskytovať v klinickej praxi. Rozhodnutie o liečbe konkrétneho pacienta predstavuje zložitý proces rozhodovania, ktorý berie do úvahy princípy personalizovanej medicíny, individuálne hľadisko pacienta, ale aj pohľad rôznych regulátorov zdravotnej starostlivosti z populačného hľadiska [11].

Často môže dochádzať ku kompromisným riešeniam, pričom hlavným cieľom by malo byť zameranie sa na pacienta, na jeho potreby a zdravotný stav.

Na schéme je upravený algoritmus liečby DM2T, ktorý vychádza z aktualizácie 2019 ku materiálu: Manažment hyperglykémie pri cukrovke 2. typu 2018: Konsenzuálna správa ADA a EASD (European Association for the Study of Diabetes) a jej modifikácií podľa ADA 2022, GDA a do určitej miery aj SDS/SDiA. Na tejto schéme je znázornené postavenie sitagliptínu v algoritme liečby DM2T. Niektoré pozície presahujú rámec štandardne publikovaných algoritmov, ale môžu vzniknúť v bežnej praxi na základe komplexného zhodnotenia klinickej situácie pacienta [8,10].

Kombinovaná liečba

Pri nedostatočnom účinku metformínu v monoterapii je sitagliptín najčastejšie indikovaný v kombinovanej liečbe v rámci dvoj- až trojkombinácie ako prvá, druhá ev. ďalšia línia výberu liečby k metformínu. Podľa SDS/ SDiA inhibítory DDP4 v odporúčanej hierarchii zastávajú druhú líniu výberu k metformínu po SGLT2i a GLP1-RA [7].

Monoterapia

DPP4i v monoterapii vo väčšine odporúčaní sú indikované pri kontraindikácii alebo nežiaducich účinkoch metformínu (napr. u pacientov s chronickým obličkovým ochorením a s vysokým rizikom hypoglykémie [7,8,10,23,24].

Diskusia ohľadom pacientov vhodných na liečbu sitagliptínom

DPP4i sú účinné v priebehu celého spektra všetkých pacientov s DM2T. Podmienkou ich účinného pôsobenia je zachovalá sekrécia inzulínu, ktorú stimulujú v prítomnosti glukózy.

Liečba sitagliptínom je vhodná

• u pacientov, ktorí majú hodnoty HbA_1c vyššie ako ich personalizované ciele

• na začiatku ochorenia – sitagliptín je najúčinnejší u osôb s kratším trvaním DM2T

• v neskorších štádiách DM2T je odporúčaný v kombinovanej liečbe (dvojkombinácia, trojkombinácia)

• ak bol sitagliptín dostatočne účinný v priebehu 5 až 10 rokov

• u pacientov bez prítomnosti KVO

• pre kardiovaskulárnu bezpečnosť

• pretože nezvyšuje riziko srdcového zlyhávania

• pre hmotnostnú neutrálnosť

• ak je dôležité minimalizovať prírastok na hmotnosti alebo je nutné zníženie hmotnosti pri intolerancii GLP1-RA, (prípadne SGLT2i)

• do úvahy prichádza sitagliptín ako liek ďalšej voľby, aj keď nie je možné predpokladať výraznú účinnosť na telesnú hmotnosť

• u osôb vyššieho veku vzhľadom na preukázanú účinnosť [1,26,27]

• v kombinácii s metformínom – takto je zaradený do terapeutického algoritmu u starších ľudí, ktorý vypracovala pracovná skupina The European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP)[26]

• a odporúčaná aj u tzv. krehkých geriatrických pacientov [27]

• a odporúčaná v odporúčaniach pre liečbu starších ľudí rôznych diabetologických, endokrinologických a geriatrických spoločností včítane najnovších odporúčaní ADA 2022 [26–29]

• pre dobrý bezpečnostný profil a nízky výskyt liekových interakcií

• pre absenciu nežiaducich účinkov, čo zvyšuje adherenciu k liečbe

• pretože nie je nutný intenzívny selfmonitoring glykémie, čo zvyšuje adherenciu k liečbe

• ako alternatíva pri intolerancii, kontraindikácii, ev. NÚ iných antidiabetík – samozrejme je vopred nutné celkové zhodnotenie klinického stavu pacienta

**Schéma | Postavenie sitagliptínu v algoritme liečby DM2T. Upravené podľa [8,10]**
ASKVO – aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie CKD – Chronic Kidney Disease/chronické obličkové ochorenie SZ – srdcové zlyhávanie

Modelové situácie, v ktorých je odôvodnené uvažovať o liečbe sitagliptínom

Podávané antidiabetiká sú u pacienta kontraindikované alebo majú nežiaduce účinky:

• metformín – zníženie obličkových funkcií, závažné gastrointestinálne NÚ (hnačky)

• deriváty SU – hypoglykémia

• GLP1-RA – gastrointestinálne NÚ (nauzea, zvracanie, hnačky, gastroezofageálny reflux, viac NÚ u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou), zhoršenie diabetickej retinopatie liečenej inzulínom a semaglutidom

• SGLT2i – u žien mykotická infekcia genitálu; komplikované infekcie močových ciest (pyelonefritída, urosepsa), riziko deplécie objemu, dehydratácie, ortostatická hypotenzia, diabetická autonómna neuropatia, zvýšené riziko diabetickej ketoacidózy (väčšinou pri nevhodnom znížení dávky inzulínu, LADA), ketogénna diéta

• tiazolidíndióny – retencia tekutín, zvýšený prírastok na hmotnosti, karcinóm močového mechúra, nevyjasnená makroskopická hematúria

Nefarmakologické okolnosti

• injekčne podávané antidiabetiká – strach z injekčnej aplikácie (needle phobia)

• cena

Ekonomické aspekty liečby ochorenia diabetes mellitus

Diabetes mellitus je časté a ekonomicky veľmi nákladné ochorenie. Je preto nutné zamyslieť sa nad možnosťami zníženia nákladov na liečbu diabetikov.

Priame medicínske náklady na ochorenie zahŕňajú definované náklady medicínskej intervencie, lieky a vyšetrenia súvisiace s ambulantnou, ústavnou a ošetrovateľskou zdravotnou starostlivosťou.

Nepriame náklady predstavujú náklady súvisiace so stratou alebo poklesom produktivity práce v dôsledku ochorenia pracovníka, ako sú napríklad absencia v práci (práceneschopnosť), zdravotné postihnutie alebo predčasná smrť, ale aj starostlivosť o chorého príbuzným.

Priame aj nepriame náklady predstavujú verejné financie, ktoré by štát mal zohľadňovať pri tvorbe zdravotnej alebo liekovej politiky a pri zavádzaní zdravotníckych technológií [34].

Na základe vyššie uvedených štatistických údajov z NCZI je evidentné, že v SR bol v roku 2020 vysoký výskyt DM, pričom najvyšší výskyt prípadov na 100 00 obyvateľov bol vo skupine od 70 do 74 rokov. Tieto počty majú vplyv aj na ekonomické ukazovatele.

Cena liečby je zohľadňovaná v mnohých terapeutických algoritmoch:

• NICE guidelines (2015) udáva, že ak sú 2 lieky z rovnakej skupiny vhodné, vyberte možnosť z nižšou obstarávacou cenou [23]

• v najnovšom algoritme ADA 2022 medzi kritériá výberu liekov patrí aj cena liečby, pričom sa spomínajú lieky, ktoré sú v dostupné v generickej forme s nižšími nákladmi – niektoré inzulíny, SU, TZD [8]

• Od 1. 10. 2022 na Slovensku nastáva zmena úhrady zdravotnými poisťovňami u vybraných antidiabetík spôsobená vstupom generických sitagliptínov a vildagliptínov [35]

V tab. 6 je uvedená spotreba vybraných antidiabetík (DPP4i, SGLT2i a GLP1-RA) v počte balení v roku 2021 podľa údajov NCZI (2021).

Spotreba vybraných antidiabetík v SR.
Upravené podľa [35] — **Tab. 6. Spotreba vybraných antidiabetík v SR. Upravené podľa [35]**

Náklady zdravotných poisťovní na liečbu vybranými antidiabetikami po vstupe generík od 1. 10. 2022 sú uvedené v tab. 7.

**Tab. 7. Prehľad nákladov na liečbu. Upravené podľa [35]**

Denné náklady na liečbu pacienta od 1. 10. 2022 sú uvedené na grafe 2 a mesačné náklady na liečbu pacienta sú na grafe 3. Z grafov sú zrejmé výrazne nižšie náklady na dennú a mesačnú liečbu generickým sitagliptínom v porovnaní s linagliptínom, dapagliflozínom, empagliflozínom a semaglutidom.

Denné náklady (v EUR) na liečbu pacienta
od 1. 10. 2022. Upravené podľa [34] — **Graf 2. Denné náklady (v EUR) na liečbu pacienta od 1. 10. 2022. Upravené podľa [34]**

Mesačné (30-dňové) náklady (v EUR)
na liečbu pacienta (EUR) od 1. 10. 2022.
Upravené podľa [34] — **Graf 3. Mesačné (30-dňové) náklady (v EUR) na liečbu pacienta (EUR) od 1. 10. 2022. Upravené podľa [34]**

Doterajšia vysoká cena originálneho sitagliptínu bola určitým limitujúcim faktorom jeho použitia v klinickej praxi. Je predpoklad, že zníženie ceny generického sitagliptínu zlepší dostupnosť tohto lieku pre pacientov pri znížení priamych nákladov na zdravotnú starostlivosť. Účinnosť a bezpečnosť liečby umožňuje kvalitnejšiu liečbu pacientov s DM2T a zlepšenie ich prognózy, čo sa môže prejaviť aj z celkového farmakoekonomického hľadiska.

Záver

DM2T predstavuje neinfekčnú epidémiu 3. tisícročia. Jeho prevencia a liečba si vyžaduje pozornosť z individuálneho aj celospoločenského hľadiska.

Z pohľadu farmakoterapie patrí sitagliptín do základnej palety liečby tak závažného ochorenia, ako je diabetes mellitus.

Publikovanie práce bolo podporené spoločnosťou EGIS SLOVAKIA spol. s.r.o.

MUDr. Vladimír Uličiansky

vladouli@centrum.sk

Doručené do redakcie | Received 19. 9. 2022

Prijaté po recenzii | Accepted 5. 10. 2022

www.diabetesaobezita.sk (on-line) | www.fa-ma.cz/diabetesaobezita (e-verzia)

Zdroje

1. Uličiansky V, Schroner Z, Galajda P et al. Diabetes v zrelom veku. Quick Print: Martin 2013. ISBN 978–80–971417–1–4.

2. Pelikánová T, Bartoš V et al. Praktická diabetologie. 6. aktualizované a doplněné vydání. Maxdorf Jessenius: Praha 2018. ISBN 978–80–7345–559–0.

3. Činnosť diabetologických ambulancií v Slovenskej republike 2020. NCZI: Bratislava 2021. Dostupné z WWW: <https://www.nczisk.sk/Statisticke_vystupy/Tematicke_statisticke_vystupy/Diabetologia/Pages/default.aspx>.

4. Uličiansky V, Schroner Z, Némethyová et al. Personalizovaná medicína v diabetológii v kontexte odporúčaní ADA/EASD 2015. Forum Diab 2015; 4(2): 102–118.

5. Schroner Z, Uličiansky V. Cesta od EBM ku najnovšej konsenzuálnej správe ADA a EASD: manažment hyperglykémie u pacientov s DM2T, 2018. Diab Obez 2019; 19(37): 39–43.

6. Martinka E, Uličiansky V, Mokáň M et al. Konsenzuálne terapeutické odporúčanie Slovenskej diabetologickej spoločnosti pre diabetes mellitus 2. typu (2018). Forum Diab 2018; 7(1): 47–68.

7. Martinka E, Mokáň M, Rašlová K et al. Interdisciplinárne odporúčania pre diagnostiku a liečbu diabetes mellitus, jeho komplikácií a najvýznamnejších sprievodných ochorení – 2021. Forum Diab 2021; 10(Suppl 2). Dostupné z WWW: <https://www.prolekare.cz/casopisy/forum-diabetologicum/2021-supplementum-2–2/download?hl=cs>.

8. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2022. Diabetes Care 2022; 45 (Supp l1): S1-S264. Dostupné z WWW: <https://diabetesjournals.org/care/issue/45/Supplement_1>.

9. Davies MJ, D Alessio DA, Fradkin J et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018; 41(12): 2669– 2701. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dci18–0033>.

10. Buse JB, Wexler D, Tsapas A et al. 2019 update to: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2020; 43(2): 487–493. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dci19–0066>.

11. Rawlins M. Therapeutics, Evidence and Decision-Making. CRC Press 2011. ISBN 9781444149944. Dostupné z WWW: <https://www.perlego.com/book/1603324/therapeutics-evidence-and-decisionmaking-pdf>.

12. Nauck M. Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucacon-like-peptid- 1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2016; 18(3): 203–216. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/dom.12591>.

13. Schroner Z, Uličiansky V. Inhibítory dipeptidyl peptidázy-4 základná charakteristika a mechanizmus účinku. In: Schroner Z, Uličiansky V. Liečba diabetes mellitus 2. typu založená na účinku inkretínov (2. ed). Schroner MED: Košice 2011: 41–62. ISBN 978–80–970714–7-9.

14. Schroner Z, Haluzík M, Mráz M et al. Antidiabetiká a kardiovaskulárne riziko. Schroner MED: Košice 2017. ISBN: 978–80–8129– 073–2.

15. Kvapil M. Farmakologická terapie diabetu 2. typu v novém tisíciletí. In: Kvapil M (ed). Diabetologie 2022 Speciál. Triton: Praha 2022: 41–83. ISBN 978–80–7684–072–0.

16. Zoznam kategorizovaných liekov 1. 3. 2022 – 31. 3. 2022. Časť B: Indikačné obmedzenia. MZ SR 2022. Dostupné z WWW: <https://www.health.gov.sk/Clanok?lieky202203>.

17. Lonamo 100 mg. SPC. ŠÚKL 2022. Dostupné z WWW: <https://www.sukl.sk/hlavna-stranka/slovenska-verzia/pomocne-stranky/detail-lieku?page_id=386&lie_id=9597D>.

18. Lonamo Duo 50 mg/1 000 mg. SPC. ŠÚKL 2022. Dostupné z WWW: <https://www.sukl.sk/hlavna-stranka/slovenska-verzia/pomocne-stranky/detail-lieku?page_id=386&lie_id=1403E>.

19. Buse JB, Bethel MA, Green JB et al. Pancreatic Safety of Sitagliptin in the TECOS Study Diabetes Care 2017; 40: 164–170. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2337/dc15–2780>.

20. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373(3): 232–242. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1501352>.

21. Bethel MA, Engel SS, Green JB et al. Assessing the Safety of Sitagliptin in Older Participants in the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) Diabetes Care 2017; 40(4): 494– 501. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.2337/dc16–1135>.

22. Gallwitz B. Clinical Use of DPP-4 inhibitors. Front Endocrinol 2019; 10: 389. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3389/fendo.2019.00389>.

23. [NICE]. Type 2 diabetes in adults: management. Last updated 29 June 2022. Dostupné z WWW: <https://www.nice.org.uk/guidance/ng28>.

24. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm – 2019. Executive Summary. Endocr Pract 2019; 25(1): 69–100. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.4158/CS-2018–0535>.

25. Landgraf R, Aberle J, Birkenfeld AL et al. German Diabetes Association: Clinical Practice Guidelines. Therapy of Type 2 Diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2019; 127(Suppl 1): S73–S92. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1055/a-1018–9106>.

26. Aschner P. [IDF]. New IDF clinical practice recommendations for managing type 2 diabetes in primary care. Diabetes Res Clin Pract 2017; 132: 169–170. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.09.002>.

27. Sinclair AJ, Paolisso G, Castro M et al. European Diabetes Working Party for Older People 2011. Clinical Guidelines for Type 2 Diabetes Mellitus. Executive Summary. Diabetes Metab 2011; 37(Suppl 3): S27-S38. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S1262–3636(11)70962–4>.

28. Sinclair AJ, Abdelhafiz A, Dunning T et al. An International Position Statement on the Management of Frailty in Diabetes Mellitus: Summary of Recommendations 2017. J Frailty Aging 2018; 7(1): 10–20. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.14283/jfa.2017.39>.

29. LeRoith D, Biessels GJ, Braithwaite SS et al. Treatment of diabetes in older adults: an endocrine society. Clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104(5): 1520–1574. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2019–00198>.

30. American Diabetes Association. 13. Older Adults: Standards of Medical Care in Diabetes – 2022. Diabetes Care 2022; 45(Suppl 1): S195–S207. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.2337/dc22-S013>.

31. Schroner Z, Uličiansky V. Manažment antidiabetickej liečby u staršieho fragilného pacienta s diabetes mellitus. Diab Obez 2020; 20(39): 7–11.

32. Karen I, Svačina Š et al. Diabetes mellitus. Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře 2020. Dostupné z WWW: <https://www.svl.cz/files/files/Doporucene-postupy/2020/DIABETES-MELLITUS-2020.pdf>.

33. Škrha J, Pelikánová T, Prázný M et al. [Česká diabetologická společnost ČLS JEP]. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu. Revize ze dne: 31. 5. 2020. Dostupné z WWW: <http://www.diab.cz/dokumenty/standard_lecba_dm_typ_II.pdf>.

34. Ondrušová M, Suchanský M, Pálešová I. Priame a nepriame náklady na manažment diabetes mellitus na Slovensku. Dostupné z WWW: <https://www.pharmin.sk/sk/publikacie/manazment-a-nakladovost-ochoreni/>.

35. Zoznam kategorizovaných liekov 1. 10. 2022–31. 10. 2022. MZ SR 2022. Dostupné z WWW: <https://www.health.gov.sk/Clanok?lieky202210>.

36. Garg SK. The role of basal insulin and glucagon-like peptide-1 agonists in the therapeutic management of type 2 diabetes – a comprehensive review. Diabetes Technol Ther 2010; 12:11–24. Dostupné z DOI:< https://doi.org/10.1089/dia.2009.0127>.