Inklisiran a jeho úloha pri hypolipidemickej liečbe
Inklisiran and its role in lipid-lowering therapy
Cardiovascular disease continues to top morbidity and mortality rankings worldwide. Most of these diseases are atherosclerotic in origin, such as myocardial infarction or stroke. Elevated LDL-cholesterol (LDL-C) concentration is a major risk factor directly involved in the development of atherosclerosis. The high concentration and the length of exposure to elevated LDL-C are crucial for the degree of cardiovascular risk of a patient.
Keywords:
stroke – myocardial infarction – Atherosclerosis – cardiovascular disease – cardiovascular risk – LDL-cholesterol (LDL-C)
Autoři:
Olga Bobelová
Působiště autorů:
DIOLI s. r. o., Košice
Vyšlo v časopise:
Diab Obez 2024; 24(1): 25-32
Kategorie:
Prehľadové práce
Souhrn
Kardiovaskulárne ochorenia stále obsadzujú popredné miesta v rebríčku morbidity a mortality na celom svete. Väčšina týchto ochorení má aterosklerotický pôvod, ako sú napr. infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda. Zvýšená koncentrácia LDL-cholesterolu (LDL-C) je závažný rizikový faktor podieľajúci sa priamoúmerne na rozvoji aterosklerózy. Vysoká hodnota koncentrácie a dĺžka vystavenia zvýšenej koncentrácii LDL-C sú rozhodujúce pre mieru kardiovaskulárneho rizika pacienta.
MUDr. Oľga Bobelová | dr.bobelova.dia@gmail.com
Doručené do redakcie | Received 14. 2. 2024
Prijaté po recenzii | Accepted 20. 3. 2024
Content ID: 438952, dátum vypracovania: 04/2024
Klíčová slova:
ateroskleróza – infarkt myokardu – kardiovaskulárne ochorenia – cievna mozgová príhoda – kardiovaskulárne rizi-ko – LDL-cholesterol (LDL-C)
Úvod
Celosvetovo kardiovaskulárne ochorenia (KVO) stále obsadzujú popredné miesta v rebríčku morbidity a mortality. Väčšina týchto ochorení má aterosklerotický pôvod, ako sú napr. infarkt myokardu (IM) alebo cievna mozgová príhoda (CMP) [1,2]. Závažným rizikovým faktorom podieľajúcim sa priamoúmerne na rozvoji aterosklerózy je zvýšená koncentrácia LDL-cholesterolu (LDL-C). Vysoká hodnota koncentrácie a dĺžka vystavenia zvýšenej koncentrácii LDL-C sú rozhodujúce pre mieru kardiovaskulárneho (KV) rizika pacienta. Aktuálne cieľové hodnoty LDL-C odporúčané odbornými spoločnosťami sú nastavené tak, aby viedli k redukcii KV-rizika [3]. Napriek tomu veľké množstvo pacientov stále nedosahuje cieľové hodnoty. Monoklonálne protilátky smerujúce proti cirkulujúcemu PCSK9 sú lieky, ktoré môžu zásadne znížiť hladinu LDL-C až o 50–70 % [4]. Inklisiran je malá interferujúca ribonukleová kyselina (siRNA – small interfering RNA), ktorá zabraňuje produkcii PCSK9 v pečeni [5]. Inklisiran blokuje produkciu hepatálneho PCSK9, čím zníži cirkulujúce PCSK9 a hladinu LDL-C. Inklisiran je schválený na liečbu dospelých pacientov s primárnou hypercholesterolémiou, zmiešanou dyslipidémiou a u pacientov s heterozygótnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) alebo klinickým ateroskleroticky podmieneným kardiovaskulárnym ochorením (ASKVO) [6,7], a tak významne rozširuje spektrum hypolipidemickej liečby. Práve kombinovanie dostupnej hypolipidemickej liečby (na rôznej terapeutickej úrovni pôsobenia) môže viesť k účinnejšiemu poklesu LDL-C s dosiahnutím platných cieľových hodnôt u rizikových pacientov. Všetky štúdie s inklisiranom zahŕňajúce pacientov s vysokým rizikom KV-udalostí preukázali, že inklisiran úspešne znižuje cirkulujúce PCSK9 a významne aj hladinu LDL-C [8,9]. Jednoznačné potvrdenie, že pokles hladiny LDL-C vedie v dôsledku liečby inklisiranom k následnému kumulatívnemu zníženiu KV-udalostí, očakávame od výsledkov štúdií ORION-4 (NCT03705234) a VICTORION-2 Prevent (NCT05030428). Aktuálne disponujeme informáciami z 3 štúdií, ktoré kumulatívne sledovali 3 660 pacientov v období 18-mesačného sledovania s cieľom analýzy a posúdenia vzťahu medzi liečbou inklisiranom alebo placebom a rizikom výskytu KV-udalostí [22].
Metódy
Všetky 3 sledované štúdie mali za úlohu posúdiť účinnosť inklisiranu voči znižovaniu hladín lipidov v porovnaní s placebom. Pacienti boli v každej štúdii randomizovaní v pomere 1 : 1 na subkutánne podanie inklisiranu sodného v dávke 300 mg (ekvivalent 284 mg inklisiranu) alebo placeba. Podania prebehli v deň 1, v deň 90 a následne každých 6 mesiacov po dobu 18 mesiacov. Každá štúdia zahŕňala pacientov s vysokým rizikom KV-udalostí, ktorí napriek užívaniu maximálne tolerovaných dávok statínov mali zvýšené hladiny LDL-C. Skúmané populácie zahŕňali pacientov s HeFH (ORION-9), ASKVO (ORION-10), AKSVO a s ekvivalentom rizika ASKVO (ORION-11). Pacienti s ekvivalentom rizika ASKVO boli definovaní ako pacienti s vysokým KV-rizikom bez známej predchádzajúcej anamnézy ASKVO, ktorí mali buď DM2T alebo HeFH alebo predpokladané 10-ročné riziko > 20 % podľa Framinghamského skóre. Percentuálne a absolútne zmeny hladiny LDL-C korigované placebom sa hodnotili pri prvej (deň 90) a poslednej (deň 540) návšteve pre každú štúdiu [10].
Tab. 1 | Základné demografické a klinické charakteristiky (populácia ITT). Upravené podľa [9] |
||||
charakteristiky |
ORION-9, ORION-10 a ORION-11 súhrnne inklisiran placebo n = 1 833 n = 1 827 |
ORION-9
inklisiran placebo
n = 242 n = 240 |
ORION-10
inklisiran placebo
n = 781 n = 780 |
ORION-11
inklisiran placebo
n = 810 n = 807 |
vek: roky (priemer) |
64,1 (9,98) 63,9 (9,87) |
56 (47–63)a 56 (46–64)a |
66,4 (8,9) 65,7 (8,9) |
64,8 (8,3) 64,8 (8,7) |
z toho muži: n (%) |
1 226 (66,9) 1 244 (68,1) |
112 (46,3) 115 (47,9) |
535 (68,5) 548 (70,3) |
579 (71,5) 581 (72,0) |
ASKVO: n (%) |
1 552 (84,7) 1 555 (85,1) |
59 (24,4) 73 (30,4) |
781 (100) 780 (100) |
712 (87,9) 702 (87,0) |
infarkt myokardu: n (%) |
831 (45,3) 863 (47,2) |
22 (9,1) 29 (12,1) |
375 (48,0) 410 (52,6) |
434 (53,6) 424 (52,5) |
srdcové zlyhanie: n (%) |
213 (11,6) 227 (12,4) |
4 (1,7) 9 (3,8) |
100 (12,8) 116 (14,9) |
109 (13,5) 102 (12,6) |
rizikové KV-faktory: n (%) |
||||
fajčiar (v súčasnosti) |
311 (17,0) 271 (14,8) |
28 (11,6) 28 (11,7) |
123 (15,7) 111 (14,2) |
160 (19,8) 132 (16,4) |
hypertenzia |
1 456 (79,4) 1 463 (80,1) |
102 (42,1) 101 (42,1) |
714 (91,4) 701 (89,9) |
640 (79,0) 661 (81,9) |
diabetes mellitus |
687 (37,5) 631 (34,5) |
20 (8,3) 28 (11,7) |
371 (47,5) 331 (42,4) |
296 (36,5) 272 (33,7) |
terapia znižujúca hladinu lipidov: n (%) |
||||
statíny |
1 686 (92,0) 1 675 (91,7) |
219 (90,5) 217 (90,4) |
701 (89,8) 692 (88,7) |
766 (94,6) 766 (94,9) |
vysoko intenzívna statinová terapia |
1 356 (74,0) 1 345 (73,6) |
185 (76,4) 171 (71,3) |
538 (68,9) 546 (70,0) |
633 (78,1) 628 (77,8) |
ezetimib |
251 (13,7) 270 (14,8) |
119 (49,2) 134 (55,8) |
80 (10,2) 74 (9,5) |
52 (6,4) 62 (7,7) |
protidoštičková terapia: n (%) |
||||
ASA |
1 309 (71,4) 1 286 (70,4) |
84 (34,7) 89 (37,1) |
614 (78,6) 614 (78,7) |
611 (75,4) 583 (72,2) |
P2Y12ib |
442 (24,1) 499 (27,3) |
12 (5,0) 13 (5,4) |
283 (36,2) 312 (40,0) |
147 (18,1) 174 (21,6) |
hladina lipidov: mmol/l (priemer) |
||||
LDL-C |
2,89 (1,16) 2,87 (1,13) |
3,92 (1,30) 4,00 (1,50) |
2,70 (1,02) 2,71 (0,96) |
2,77 (1,08) 2,68 (0,94) |
HDL-C |
1,26 (0,39) 1,24 (0,36) |
1,33 (0,39) 1,31 (0,34) |
1,20 (0,37) 1,19 (0,37) |
1,29 (0,40) 1,27 (0,36) |
HbA1c: % priemer (IQR) |
5,9 (5,6–6,5) 5,9 (5,6–6,5) |
5,6 (5,4–5,9) 5,5 (5,4–5,8) |
6,1 (5,6–7,0) 6,0 (5,6–6,9) |
5,9 (5,6–6,5) 5,9 (5,6–6,4) |
a – vek: roky (vekové rozmedzie) b – P2Y12i vrátane klopidogrelu, prasugrelu a tikagreloru ASA – kyselina acetylsalycilová/AcetylSalicylic Acid ASKVO – aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie HbA1c – glykovaný hemoglobín IQR – Interquartile Range/medzikvartilové rozpätie ITT – určený k liečbe/Intention-To-Treat KV – kardiovaskulárny n – počet
Kardiovaskulárne udalosti
Žiadna zo štúdií zahrnutých v tejto analýze nebola štúdiou zameranou na posúdenie KV-výsledkov; analýza používala KV-udalosti, ktoré boli hlásené ako nepriaznivé udalosti (NU) štúdiovým lekárom [22]. Relevantné NU boli fatálny a nefatálny infarkt myokardu (IM), fatálna a nefatálna cievna mozgová príhoda (CMP) a zložený koncový ukazovateľ, tzv. MACE zložený zo srdcovej smrti, zástavy srdca, nefatálneho IM a fatálnej a nefatálnej CMP (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events). Okrem toho sa pomocou upravenej definície hodnotili aj 2 vopred nešpecifikované koncové body, a to fatálny a nefatálny IM a fatálna a nefatálna CMP.
Základné charakteristiky
Populácia použitá na túto analýzu pozostávala z 3 660 pacientov, z ktorých 1 833 boli pacienti náhodne pridelení na podanie inklisiranu a 1 827 pacientov pridelených na podanie placeba [22]. Priemerný (SD – Standard Deviation) vek celej populácie bol 64,0 (9,9) rokov, pričom približne 32,5 % (n = 1 190) boli ženy. Zatiaľ čo väčšina mala ASKVO, 15,1 % (n = 553) malo ekvivalent ASKVO-rizika. Medzi pacientmi s ASKVO malo približne 89,5 % (n = 2 782) predchádzajúcu alebo súčasnú anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS), 16,4 % (n = 511) cerebrovaskulárne ochorenie, 10,5 % (n = 325) periférne cievne ochorenie a 37,4 % (n = 1 162) diabetes mellitus (DM). Medzi pacientmi s ekvivalentom rizika ASKVO malo 28,2 % (n = 156) DM, 68,4 % (n = 378) familiárnu hypercholesterolémiu a 20,6 % (n = 114) predpokladané 10-ročné riziko KV-udalosti > 20 %. KV-rizikové faktory a komorbidity boli bežné v celkovej študovanej populácii; 44,9 % (n = 1 642) malo chronické ochorenie obličiek (CKD – Chronic Kidney Disease) definované ako odhadovaná glomerulárna filtračná rýchlosť od ≥ 15 do < 90 ml/min/1,73 m2 pri základnej hodnote, 12,0 % (n = 440) mali predchádzajúcu anamnézu kongestívnej srdcovej nedostatočnosti, 79,8 % (n = 2 919) mali anamnézu hypertenzie a 15,9 % (n = 582) boli aktívnymi fajčiarmi.
Celkovo 94,0 % (n = 3 441) pacientov užívalo hypolipidemickú liečbu na začiatku sledovania, z ktorých 91,8 % (n = 3 361) užívalo statíny, vrátane 73,8 % pacientov užívajúcich vysoko potentnú statínovú liečbu a 14,2 % kombinovanú liečbu statínu s ezetimibom [9], tab. 1.
Zmeny hladiny LDL-C
Priemerná počiatočná hodnota LDL-C bola 2,88 mmol/l (111,4 mg/dl). Meraním v 90. deň bolo zistené zníženie hladiny LDL-C o 50,6 % oproti počiatočnej hodnote (95% CI -52,3 až -49,0; P < 0,0001) a 1,37 mmol/l (95% CI -1,42 až -1,33; P < 0,0001) v aktívnom ramene. Rozdiely v hladine LDL-C sa udržali do konca štúdie. Na 540. deň bol placebom korigovaný percentuálny pokles hladiny LDL-C z počiatočnej hodnoty 51,4 % (95% CI -53,4 do -49,4; P < 0,0001]) s absolútnym poklesom o 1,38 mmol/l (95% CI -1,44 až -1,33; P < 0,0001), graf 1 [9].
Výsledok pravdepodobnosti rizika KV-príhod
Výskyt hlásených MACE, fatálneho a nefatálneho IM a fatálnej a nefatálnej CMP sú uvedené v tab. 2, [9].
Pravdepodobnosť výskytu MACE bola signifikantne nižšia v populácii pacientov, ktorí dostali inklisiran, v porovnaní s placebovým ramenom (131 vs 172). Fatálnych a nefatálnych IM (33 vs 41) a fatálnych a nefatálnych CMP (13 vs 15) bolo u pacientov na liečbe inklisiranom v porovnaní s placebom numericky menej, nie však signifikantne. Na deň 540 bol odhad pravdepodobnosti rizika pre MACE 7,4 % vs 9,5 %,, smrteľného a nesmrteľného IM 1,9 % vs 2,3 % a smrteľnej a nesmrteľnej CMP 0,7 % vs 0,9 % v skupinách s inklisiranom a placebom. Nakoniec, pokiaľ ide o špecifickú príčinu úmrtnosti, bolo 17 vs 15 smrteľných KV-príhod a 10 vs 12 nekardiovaskulárnych úmrtí v skupinách s inklisiranom a placebom, čo odzrkadľuje celkovo 27 úmrtí z akéhokoľvek dôvodu v skupine s inklisiranom a 27 úmrtí v skupine s placebom [9], graf 2 a graf 3.
Tab. 2 | KV-príhody v štúdiách ORION-9, ORION-10 a ORION-11 (bezbečná populácia)a. Upravené podľa [9] |
||||||
premenná |
štúdia |
inklisiranb n (%) |
počet príhod |
placebob n (%) |
počet príhod |
pomer pravdepo- dobnosti (95% CI) |
|
súhrnne |
|
|
|
|
|
|
ORION-9 |
131 (7,1) |
141 |
172 (9,4) |
201 |
0,74 (0,58–0,94) |
|
ORION-10 |
|
|
|
|
|
|
ORION-11 |
|
|
|
|
|
MACE |
|
|
|
|
|
|
ORION-9b |
10 (4,1) |
10 |
10 (4,2) |
11 |
1,00 (0,41–2,44) |
|
|
ORION-10b |
58 (7,4) |
66 |
79 (10,2) |
90 |
0,71 (0,50–1,01) |
|
ORION-11b |
63 (7.,8) |
65 |
83 (10,3) |
100 |
0,73 (0,52–1,03) |
fatalálny a nefatálny IM |
súhrnne ORION-9 ORION-10 ORION-11 |
33 (1,8) |
34 |
41 (2,3) |
45 |
0,80 (0,50–1,27) |
fatalálna a nefatálna CMP |
súhrnne ORION-9 ORION-10 ORION-11 |
13 (0,7) |
14 |
15 (0,8) |
16 |
0,86 (0,41–1,81) |
Ak nie je uvedené inak, hodnoty sú uvedené v absolútnych číslach (n) a precentuálne (%).
a Bezpečná populácia zahŕňala všetkých pacientov, ktorí dostali aspoň jednu dávku inklisiranu alebo placeba.
b Počet pacientov v ramenách s inklisiranom oproti placebu v súhrnnej a individuálnej skupine ORION-9, ORION-10 a ORION-11 bol 1 833 vs 1 822, 241 vs 240, 781 vs 778 a 811 vs 804 (v uvedenom poradí).
CI – konfidenčný interval (interval spoľahlivosti)/Confidence Interval CMP – cievna mozgová príhoda IM– infarkt myokardu MACE – veľké kar- diovaskulárne príhody/Major Adverse Cardiovascular Event
Nežiaduce účinky
Inklisiran bol dobre tolerovaný, z nežiaducich účinkov (NÚ) boli hlásené len lokálne reakcie v mieste vpichu, ktoré boli častejšie u pacientov liečených inklisiranom v porovnaní s placebom (n = 91; 5 % vs n = 12; 0,7 %); pomer rizika (95% CI) 7,54 (4,14–13,71). Klinicky relevantné NÚ v mieste vpichu v liečebných ramenách boli väčšinou mierne (n = 67; 3,7 % vs n = 11; 0,6 %); RR (95% CI) 6,05 (3,21–11,42), málo mierne (n = 24; 1,3 % vs n = 1; 0,1%); RR (95% CI) 23,86 (3,23–176,15) a žiadne neboli závažné alebo pretrvávajúce. Bol hlásený aj zvýšený počet miernej až stredne závažnej bronchitídy u pacientov liečených inklisiranom oproti placebu: n = 78; 4,3 % vs n = 50 (2,7%); RR (95% CI) 1,55 (1,09–2,20). Sledované laboratórne parametre boli medzi týmito 2 liečebnými skupinami podobné [10].
Diskusia
Analyzovaná populácia zahrňovala 3 660 pacientov, z toho 303 pacientov s MACE, vrátane 74 pacientov s fatálnym a nefatálnym IM a 28 pacientov s fatálnou a nefatálnou CMP [22]. Prezentované údaje preukázali, že pridanie inklisiranu k predchádzajúcej hypolipidemickej liečbe bolo spojené so signifikantne o 26 % nižšou pravdepodobnosťou MACE: OR (95% CI) 0,74 (0,58 – 0,94) a s priaznivými trendmi k nižšiemu riziku fatálneho a nefatálneho IM v porovnaní s placebom. CMP sa v štúdiách vyskytovali zriedka, ale numericky menej v skupine liečenej inklisiranom. Celkovo hlásená frekvencia nežiaducich udalostí s inklisiranom bola podobná ako s placebom, okrem bronchitídy a lokálnej kožnej reakcie v mieste vpichu, ktoré boli častejšie s inklisiranom, ale zvyčajne boli mierne bez trvalých následkov. Tieto zistenia o bezpečnosti a tolerancii sú v súlade s tými, ktoré boli predtým hlásené v jednotlivých štúdiách [8–10]. Metaanalýzy veľkých klinických štúdií s dlhou dobou sledovania naznačujú, že každé znižovanie hladiny LDL-C o 1 mmol/l vedie k 23 % zníženiu rizika MACE bez ohľadu na zvolenú terapeutickú možnosť k znižovaniu LDL-C [11,12]. Znižovanie LDL-C všetkými dostupnými farmakologickými prostriedkami je dôležitou stratégiou prevencie rozvoja ASKVO a redukcie rizika výskytu KV-udalostí či už v primárnej, ale najmä v sekundárnej prevencii [2,13,14].
Dôležité je podotknúť, že KV-benefit odvodený z poklesu hladiny LDL-C o 1 mmol/l v 1. roku statínovej liečby je približne polovičný oproti tomu, ktorý sa pozoruje v neskorších rokoch [2]. Klinické skúšky s PCSK9i ukazujú podobné zistenia, s väčšími výhodami v 2. a nasledujúcom roku v porovnaním s prvým rokom liečby [19,20].
Aj keď absolútne zníženie LDL-C v tejto štúdii bolo -1,38 mmol/l, expozícia bola iba 18 mesiacov. Napriek tomu je povzbudivé, že pozorovaný bodový odhad 0,74 (hoci s širokými CI) pri hlásených MACE je v zásade konzistentný s pozorovaniami z väčších štúdií. Prospech liečby PCSK9i na KV-udalosti, najmä na smrť, vyžaduje väčšie dlhodobé absolútne zníženie hladiny LDL-C, ako naznačuje nedávne otvorené predĺženie štúdie FOURIER a randomizované zistenia z dlhodobej štúdie ODYSSEY OUTCOMES. V analýze tu prezentovanej je úplný účinok na KV-udalosti obmedzený krátkou dobou expozície na znižovanie LDL-C s inklisiranom [15,16,22].
Existujú limitácie tejto analýzy, ktoré si zaslúžia zváženie [22]. Prvým z nich je, že žiadna z jednotlivých zložiek štúdií alebo všetkých 3 štúdií nebola dostatočne zameraná na poskytnutie spoľahlivého odhadu KV-benefitov inklisiranu. Napriek tomu je počet MACE v súčasnej analýze (približne 300) výrazne vyšší než v porovnateľných analýzach s protilátkami PCSK9 [17,21]. Jednoznačné potvrdenie KV-benefitov liečby inklisiranom prinesú morbiditno-mortalitné štúdie, ktoré sú väčšie a dlhšie trvajúce s nárastom počtu udalostí. Druhým obmedzením je, že určenie MACE bolo založené na hlásení nežiaducich udalostí investigátorom. Nedávne analýzy v ukázali, že posudzovaná miera MACE hlásená investigátorom klinických štúdií je o niečo nižšia ako miera MACE hodnotená panelom expertov [18,19]. Nakoniec si treba si uvedomiť, že táto analýza je exploratívnou analýzou štúdií ORION-9, ORION-10 a ORION-11. Z vyššie uvedeného vyplýva, že pozorovaná redukcia pravdepodobnosti výskytu MACE v súčasnej analýze [9] sa má interpretovať ako hypotéza a prvý potencionálny signál KV-protektivity inklisiranu. Jednoznačnú odpoveď na otázku, či podávanie inklisiranu znižuje MACE u pacientov s klinickou ASKVO alebo vysokým KV-rizikom, prinesú až výsledky momentálne prebiehajúcich klinických skúšaní ORION-4 a VICTORION-2 Prevent. Každá z týchto skúšok zahrnie približne 15 000 pacientov s klinickým ASKVO a zvýšenou hladinou LDL-C napriek terapii statínmi s očakávaným mediánovým sledovaním približne 5 rokov a akumuláciou približne 1 600 až 1 700 slepo posúdených udalostí.
Záver
Táto analýza [9] vysoko rizikových pacientov so zvýšeným LDL-C ponúka prvé pohľady na potenciálny KV-benefit inklisiranu a dáva nám nádej, že tento prístup môže viesť nielen k dosiahnutiu odporúčaných cieľových hodnôt LDL-C, ale predovšetkým môže viesť k významnému zníženiu počtu KVO.
Článok vznikol s finančnou podporou spoločnosti
Novartis Slovakia s.r.o.
Zdroje
Ference BA, Ray KK, Catapano AL et al. Mendelian Randomization study of ACLY and cardiovascular disease. N Engl J Med 2019; 380(11): 1033–1042. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1806747>.
Ference BA, Ginsberg HN, Graham I et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European atherosclerosis society consensus panel. Eur Heart J 2017; 38(12): 2459–2472. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx144>.
Ference BA, Robinson JG, Brook RD et al. Variation in PCSK9 and HMGCR and risk of cardiovascular disease and diabetes. N Engl J Med 2016; 375(22): 2144–2153. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1604304>.
Najam O, Lambert G, Ray KK. The past, present and future of lipid lowering therapy. Clin Lipidol 2015; 10(6): 481–498. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2217/clp.15.40>.
Macchi C, Sirtori CR, Corsini A et al. A new Dawn for managing dyslipidemias: the era of RNA-based therapies. Pharmacol Res 2019; 150: 104413. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104413>.
European Medicines Agency. Leqvio (inclisiran). Dostupné z WWW: <https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/leqvio-epar-medicine-overview_en.pdf(accessed>.
US Food and Drug Administration. Leqvio® (inclisiran) injection, for subcutaneous use Initial U.S. Approval: 2021. Dostupné z WWW: <https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&varApplNo=214012>.
Raal FJ, Kallend D, Ray KK et al. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020; 382(16): 1520–1530. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1913805>.
Ray KK, Wright RS, Kallend D et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2020; 382(16): 1507–1519. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1912387>.
Wright RS, Ray KK, Raal FJ et al. Pooled patient-level analysis of inclisiran trials in patients with familial hypercholesterolemia or atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2021; 77(9): 1182–1193. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.12.058>.
Yusuf S, Peto R, Lewis J et al. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985; 27(5): 335–371. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1016/s0033–0620(85)80003–7>.
Silverman MG, Ference BA, Im K et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2016; 316(12): 1289–1297. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1001/jama.2016.13985>
Boren J, Chapman MJ, Krauss RM et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European atherosclerosis society consensus panel. Eur Heart J 2020; 41(24): 2313–2330. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz962>.
Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376(18): 1713–1722. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1615664>.
O’Donoghue ML, Giugliano RP, Wiviott SD et al. Long-term evolocumab in patients with established atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation 2022; 146(15): 1109–1119. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.122.061620>.
Steg PG, Szarek M, Bhatt DL et al. Effect of alirocumab on mortality after acute coronary syndromes. Circulation 2019; 140(2): 103–112. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038840>.
Robinson JG, Farnier M, Krempf M et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372(16): 1489–1499. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1501031>.
Gaba P, Bhatt DL, Giugliano RP et al. Comparative reductions in investigator-reported and adjudicated ischemic events in REDUCE-IT. J Am Coll Cardiol 2021; 78(15): 1525–1537. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.08.009>.
Easton JD, Denison H, Evans SR et al. Estimated treatment effect of ticagrelor versus aspirin by investigator-assessed events compared with judgement by an independent event adjudication committee in the SOCRATES trial. Int J Stroke 2019; 14(9): 908–914. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1177/1747493019851282>.
Schwartz GG, Steg PG, Szarek M et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018; 379(22): 2097–2107. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1801174>.
Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372(16): 1500–1509. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1500858>.
Ray KK, Raal FJ, Kallend DG et al. [ORION Phase III investigators]. Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials, Eur Heart J 2023; 44( 2): 129–138. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac594>.
Štítky
Diabetologie ObezitologieČlánek vyšel v časopise
Diabetes a obezita
2024 Číslo 1
Nejčtenější v tomto čísle
- Skoré použitie SGLT2-inhibítorov i v liečbe diabetes mellitus 2. typu |
- Aktuálne postavenie agonistov GLP1-receptorov v liečbe diabetes mellitus 2. typu
- Koexistencia inhibítorov SGLT2 a receptorových agonistov GLP1 v liečbe pacienta s diabetes mellitus 2. typu
- Diabetes mellitus 2. typu a obezita – nebezpeční spoločníci