Inklisiran a jeho úloha pri hypolipidemickej liečbe


Inklisiran and its role in lipid-lowering therapy

Cardiovascular disease continues to top morbidity and mortality rankings worldwide. Most of these diseases are atherosclerotic in origin, such as myocardial infarction or stroke. Elevated LDL-cholesterol (LDL-C) concentration is a major risk factor directly involved in the development of atherosclerosis. The high concentration and the length of exposure to elevated LDL-C are crucial for the degree of cardiovascular risk of a patient.

Keywords:

stroke – myocardial infarction – Atherosclerosis – cardiovascular disease – cardiovascular risk – LDL-cholesterol (LDL-C)


Autoři: Olga Bobelová
Působiště autorů: DIOLI s. r. o., Košice
Vyšlo v časopise: Diab Obez 2024; 24(1): 25-32
Kategorie: Prehľadové práce

Souhrn

Kardiovaskulárne ochorenia stále obsadzujú popredné miesta v rebríčku morbidity a mortality na celom svete. Väčšina týchto ochorení má aterosklerotický pôvod, ako sú napr. infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda. Zvýšená koncentrácia LDL-cholesterolu (LDL-C) je závažný rizikový faktor podieľajúci sa priamoúmerne na rozvoji aterosklerózy. Vysoká hodnota koncentrácie a dĺžka vystavenia zvýšenej koncentrácii LDL-C sú rozhodujúce pre mieru kardiovaskulárneho rizika pacienta.

 MUDr. Oľga Bobelová | dr.bobelova.dia@gmail.com
Doručené do redakcie | Received 14. 2. 2024
Prijaté po recenzii | Accepted 20. 3. 2024

Content ID: 438952, dátum vypracovania: 04/2024

Klíčová slova:

ateroskleróza – infarkt myokardu – kardiovaskulárne ochorenia – cievna mozgová príhoda – kardiovaskulárne rizi-ko – LDL-cholesterol (LDL-C)

Úvod

Celosvetovo kardiovaskulárne ochorenia (KVO) stále obsadzujú popredné miesta v rebríčku morbidity a mortality. Väčšina týchto ochorení má aterosklerotický pôvod, ako sú napr. infarkt myokardu (IM) alebo cievna mozgová príhoda (CMP) [1,2]. Závažným rizikovým faktorom podieľajúcim sa priamoúmerne na rozvoji aterosklerózy je zvýšená koncentrácia LDL-cholesterolu (LDL-C). Vysoká hodnota koncentrácie a dĺžka vystavenia zvýšenej koncentrácii LDL-C sú rozhodujúce pre mieru kardiovaskulárneho (KV) rizika pacienta. Aktuálne cieľové hodnoty LDL-C odporúčané odbornými spoločnosťami sú nastavené tak, aby viedli k redukcii KV-rizika [3]. Napriek tomu veľké množstvo pacientov stále nedosahuje cieľové hodnoty. Monoklonálne protilátky smerujúce proti cirkulujúcemu PCSK9 sú lieky, ktoré môžu zásadne znížiť hladinu LDL-C až o 50–70 % [4]. Inklisiran je malá interferujúca ribonukleová kyselina (siRNA – small interfering RNA), ktorá zabraňuje produkcii PCSK9 v pečeni [5]. Inklisiran blokuje produkciu hepatálneho PCSK9, čím zníži cirkulujúce PCSK9 a hladinu LDL-C. Inklisiran je schválený na liečbu dospelých pacientov s primárnou hyperchole­sterolémiou, zmiešanou dyslipidémiou a u pacientov s heterozygótnou familiárnou hypercholesterolémiou (HeFH) alebo klinickým ateroskleroticky podmieneným kardiovaskulárnym ochorením (ASKVO) [6,7], a tak významne rozširuje spektrum hypolipidemickej liečby. Práve kombinovanie dostupnej hypolipidemickej liečby (na rôznej terapeutickej úrovni pôsobenia) môže viesť k účinnejšiemu poklesu LDL-C s dosiahnutím platných cieľových hodnôt u rizikových pacientov. Všetky štúdie s inklisiranom zahŕňajúce pacientov s vysokým rizikom KV-udalostí preukázali, že inklisiran úspešne znižuje cirkulujúce PCSK9 a významne aj hladinu LDL-C [8,9]. Jednoznačné potvrdenie, že pokles hladiny LDL-C vedie v dôsledku liečby inklisiranom k následnému kumulatívnemu zníženiu KV-udalostí, očakávame od výsledkov štúdií ORION-4 (NCT03705234) a VICTORION-2 Prevent (NCT05030428). Aktuálne disponujeme informáciami z 3 štúdií, ktoré kumulatívne sledovali 3 660 pacientov v období 18-mesačného sledovania s cieľom analýzy a posúdenia vzťahu medzi liečbou inklisiranom alebo placebom a rizikom výskytu KV-udalostí [22].

Metódy

Všetky 3 sledované štúdie mali za úlohu posúdiť účinnosť inklisiranu voči znižovaniu hladín lipidov v porovnaní s placebom. Pacienti boli v každej štúdii randomizovaní v pomere 1 : 1 na subkutánne podanie inkli­si­ranu sodného v dávke 300 mg (ekvivalent 284 mg inklisiranu) alebo placeba. Podania prebehli v deň 1, v deň 90 a následne každých 6 mesiacov po dobu 18 mesiacov. Každá štúdia zahŕňala pacientov s vysokým rizikom KV-udalostí, ktorí napriek užívaniu maximálne tolerovaných dávok statínov mali zvýšené hladiny LDL-C. Skúmané populácie zahŕňali pacientov s HeFH (ORION-9), ASKVO (ORION-10), AKSVO a s ekvivalentom rizika ASKVO (ORION-11). Pacienti s ekvivalentom rizika ASKVO boli definovaní ako pacienti s vysokým KV-rizikom bez známej predchádzajúcej anamnézy ASKVO, ktorí mali buď DM2T alebo HeFH alebo predpokladané 10-ročné riziko > 20 % podľa Framinghamského skóre. Percentuálne a absolútne zmeny hladiny LDL-C korigované placebom sa hodnotili pri prvej (deň 90) a poslednej (deň 540) návšteve pre každú štúdiu [10].

 

 

Tab. 1 | Základné demografické a klinické charakteristiky (populácia ITT). Upravené podľa [9]

charakteristiky

ORION-9, ORION-10

a ORION-11 súhrnne inklisiran         placebo

n = 1 833       n = 1 827

 

ORION-9

 

inklisiran         placebo

 

n = 242          n = 240

 

ORION-10

 

inklisiran         placebo

 

n = 781          n = 780

 

ORION-11

 

inklisiran         placebo

 

n = 810          n = 807

vek: roky (priemer)

64,1 (9,98)     63,9 (9,87)

56 (47–63)a  56 (46–64)a

66,4 (8,9)       65,7 (8,9)

64,8 (8,3)       64,8 (8,7)

z toho muži: n (%)

1 226 (66,9)  1 244 (68,1)

112 (46,3)      115 (47,9)

535 (68,5)      548 (70,3)

579 (71,5)      581 (72,0)

ASKVO: n (%)

1 552 (84,7)  1 555 (85,1)

59 (24,4)        73 (30,4)

781 (100)       780 (100)

712 (87,9)      702 (87,0)

infarkt myokardu: n (%)

831 (45,3)      863 (47,2)

22 (9,1)        29 (12,1)

375 (48,0)      410 (52,6)

434 (53,6)      424 (52,5)

srdcové zlyhanie: n (%)

213 (11,6)      227 (12,4)

4 (1,7)           9 (3,8)

100 (12,8)      116 (14,9)

109 (13,5)      102 (12,6)

rizikové KV-faktory: n (%)

fajčiar (v súčasnosti)

311 (17,0)      271 (14,8)

28 (11,6)        28 (11,7)

123 (15,7)      111 (14,2)

160 (19,8)      132 (16,4)

hypertenzia

1 456 (79,4)  1 463 (80,1)

102 (42,1)      101 (42,1)

714 (91,4)      701 (89,9)

640 (79,0)      661 (81,9)

diabetes mellitus

687 (37,5)      631 (34,5)

20 (8,3)        28 (11,7)

371 (47,5)      331 (42,4)

296 (36,5)      272 (33,7)

terapia znižujúca hladinu lipidov: n (%)

statíny

1 686 (92,0)  1 675 (91,7)

219 (90,5)      217 (90,4)

701 (89,8)      692 (88,7)

766 (94,6)      766 (94,9)

vysoko intenzívna statinová terapia

 

1 356 (74,0)  1 345 (73,6)

 

185 (76,4)      171 (71,3)

 

538 (68,9)      546 (70,0)

 

633 (78,1)      628 (77,8)

ezetimib

251 (13,7)      270 (14,8)

119 (49,2)      134 (55,8)

80 (10,2)         74 (9,5)

52 (6,4)         62 (7,7)

protidoštičková terapia: n (%)

ASA

1 309 (71,4)  1 286 (70,4)

84 (34,7)        89 (37,1)

614 (78,6)      614 (78,7)

611 (75,4)      583 (72,2)

P2Y12ib

442 (24,1)      499 (27,3)

12 (5,0)         13 (5,4)

283 (36,2)      312 (40,0)

147 (18,1)      174 (21,6)

hladina lipidov: mmol/l (priemer)

LDL-C

2,89 (1,16)     2,87 (1,13)

3,92 (1,30)     4,00 (1,50)

2,70 (1,02)     2,71 (0,96)

2,77 (1,08)     2,68 (0,94)

HDL-C

1,26 (0,39)     1,24 (0,36)

1,33 (0,39)     1,31 (0,34)

1,20 (0,37)     1,19 (0,37)

1,29 (0,40)     1,27 (0,36)

HbA1c: % priemer (IQR)

5,9 (5,6–6,5) 5,9 (5,6–6,5)

5,6 (5,4–5,9) 5,5 (5,4–5,8)

6,1 (5,6–7,0) 6,0 (5,6–6,9)

5,9 (5,6–6,5) 5,9 (5,6–6,4)

a – vek: roky (vekové rozmedzie) b – P2Y12i vrátane klopidogrelu, prasugrelu a tikagreloru ASA – kyselina acetylsalycilová/AcetylSalicylic Acid ASKVO – aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie HbA1c – glykovaný hemoglobín IQR – Interquartile Range/medzikvartilové rozpätie ITT – určený k liečbe/Intention-To-Treat KV – kardiovaskulárny n – počet

 

 

Kardiovaskulárne udalosti

Žiadna zo štúdií zahrnutých v tejto analýze nebola štúdiou zameranou na posúdenie KV-výsledkov; analýza používala KV-udalosti, ktoré boli hlásené ako nepriaznivé udalosti (NU) štúdiovým lekárom [22]. Relevantné NU boli fatálny a nefatálny infarkt myokardu (IM), fatálna a nefatálna cievna mozgová príhoda (CMP) a zložený koncový ukazovateľ, tzv. MACE zložený zo srdcovej smrti, zástavy srdca, nefatálneho IM a fatálnej a nefatálnej CMP (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events). Okrem toho sa pomocou upravenej definície hodnotili aj 2 vopred nešpecifikované koncové body, a to fatálny a nefatálny IM a fatálna a nefatálna CMP.

Základné charakteristiky

Populácia použitá na túto analýzu pozostávala z 3 660 pacientov, z ktorých 1 833 boli pacienti náhodne pridelení na podanie inklisiranu a 1 827 pacientov pridelených na podanie placeba [22]. Priemerný (SD – Standard Deviation) vek celej populácie bol 64,0 (9,9) rokov, pričom približne 32,5 % (n = 1 190) boli ženy. Zatiaľ čo väčšina mala ASKVO, 15,1 % (n = 553) malo ekvivalent ASKVO-rizika. Medzi pacientmi s ASKVO malo približne 89,5 % (n = 2 782) predchádzajúcu alebo súčasnú anamnézu ischemickej choroby srdca (ICHS), 16,4 % (n = 511) cerebrovaskulárne ochorenie, 10,5 % (n = 325) periférne cievne ochorenie a 37,4 % (n = 1 162) diabetes mellitus (DM). Medzi pacientmi s ekvivalentom rizika ASKVO malo 28,2 % (n = 156) DM, 68,4 % (n = 378) familiárnu hypercholesterol­émiu a 20,6 % (n = 114) predpokladané 10-ročné riziko KV-udalosti > 20 %. KV-rizikové faktory a komorbidity boli bežné v celkovej študovanej populácii; 44,9 % (n = 1 642) malo chronické ochorenie obličiek (CKD – Chronic Kidney Disease) definované ako odhadovaná glomerulárna filtračná rýchlosť od ≥ 15 do < 90 ml/min/1,73 m2 pri základnej hodnote, 12,0 % (n = 440) mali predchádzajúcu anamnézu kongestívnej srdcovej nedostatočnosti, 79,8 % (n = 2 919) mali anamnézu hypertenzie a 15,9 % (n = 582) boli aktívnymi fajčiarmi.

Celkovo 94,0 % (n = 3 441) pacientov užívalo hypolipidemickú liečbu na začiatku sledovania, z ktorých 91,8 % (n = 3 361) užívalo statíny, vrátane 73,8 % pacientov užívajúcich vysoko potentnú statínovú liečbu a 14,2 % kombinovanú liečbu statínu s ezetimibom [9], tab. 1.

Zmeny hladiny LDL-C

Priemerná počiatočná hodnota LDL-C bola 2,88 mmol/l (111,4 mg/dl). Meraním v 90. deň bolo zistené zníženie hladiny LDL-C o 50,6 % oproti počiatočnej hodnote (95% CI -52,3 až -49,0; P < 0,0001) a 1,37 mmol/l (95% CI -1,42 až -1,33; P < 0,0001) v aktívnom ramene. Rozdiely v hladine LDL-C sa udržali do konca štúdie. Na 540. deň bol placebom korigovaný percentuálny pokles hladiny LDL-C z počiatočnej hodnoty 51,4 % (95% CI -53,4 do -49,4; P < 0,0001]) s absolútnym poklesom o 1,38 mmol/l (95% CI -1,44 až -1,33; P < 0,0001), graf 1 [9].

Graf 1. Priemerné percentuálne a absolútne zmeny LDL-C korigované placebom od východiskovej hodnoty (populácia so zámerom liečby):
Priemerné percentuálne a absolútne zmeny LDL-C korigované placebom od východiskovej hodnoty (populácia so zámerom liečby):
(1.1) 90. deň a (1.2) 540. deň. Uvedené hodnoty sú priemerné rozdiely v liečbe (inklisiran vs placebo) a chybové stĺpce predstavujú 95% interval spoľahlivosti (CI – Confidence Interval) analýzy zmiešaných modelov opakovaných meraní); P < 0,0001 pre všetky. Upravené podľa [9]

Výsledok pravdepodobnosti rizika KV-príhod

Výskyt hlásených MACE, fatálneho a nefatálneho IM a fatálnej a nefatálnej CMP sú uvedené v tab. 2, [9].

Pravdepodobnosť výskytu MACE bola signifikantne nižšia v populácii pacientov, ktorí dostali inklisiran, v porovnaní s placebovým ramenom (131 vs 172). Fatálnych a nefatálnych IM (33 vs 41) a fatálnych a nefatálnych CMP (13 vs 15) bolo u pacientov na liečbe inklisiranom v porovnaní s placebom numericky menej, nie však signifikantne. Na deň 540 bol odhad pravdepodobnosti rizika pre MACE 7,4 % vs 9,5 %,, smrteľného a nesmrteľného IM 1,9 % vs 2,3 % a smrteľnej a nesmrteľnej CMP 0,7 % vs 0,9 % v skupinách s inklisiranom a placebom. Nakoniec, pokiaľ ide o špecifickú príčinu úmrtnosti, bolo 17 vs 15 smrteľných KV-príhod a 10 vs 12 nekardiovaskulárnych úmrtí v skupinách s inklisiranom a placebom, čo odzrkadľuje celkovo 27 úmrtí z akéhokoľvek dôvodu v skupine s inklisiranom a 27 úmrtí v skupine s placebom [9], graf 2 a graf 3.

 

 

Tab. 2 | KV-príhody v štúdiách ORION-9, ORION-10 a ORION-11 (bezbečná populácia)a. Upravené podľa [9]

premenná

štúdia

inklisiranb n (%)

počet príhod

placebob n (%)

počet príhod

pomer pravdepo- dobnosti (95% CI)

 

súhrnne

 

 

 

 

 

 

ORION-9

131 (7,1)

141

172 (9,4)

201

0,74 (0,58–0,94)

 

ORION-10

 

 

 

 

 

 

ORION-11

 

 

 

 

 

MACE

 

 

 

 

 

 

ORION-9b

10 (4,1)

10

10 (4,2)

11

1,00 (0,41–2,44)

 

ORION-10b

58 (7,4)

66

79 (10,2)

90

0,71 (0,50–1,01)

 

ORION-11b

63 (7.,8)

65

83 (10,3)

100

0,73 (0,52–1,03)

 

 

fatalálny a nefatálny IM

súhrnne ORION-9 ORION-10

ORION-11

 

 

33 (1,8)

 

 

34

 

 

41 (2,3)

 

 

45

 

 

0,80 (0,50–1,27)

 

 

fatalálna a nefatálna CMP

súhrnne ORION-9 ORION-10

ORION-11

 

 

13 (0,7)

 

 

14

 

 

15 (0,8)

 

 

16

 

 

0,86 (0,41–1,81)

 

Ak nie je uvedené inak, hodnoty sú uvedené v absolútnych číslach (n) a precentuálne (%).
a Bezpečná populácia zahŕňala všetkých pacientov, ktorí dostali aspoň jednu dávku inklisiranu alebo placeba.
b Počet pacientov v ramenách s inklisiranom oproti placebu v súhrnnej a individuálnej skupine ORION-9, ORION-10 a ORION-11 bol 1 833 vs 1 822, 241 vs 240, 781 vs 778 a 811 vs 804 (v uvedenom poradí).
CI – konfidenčný interval (interval spoľahlivosti)/Confidence Interval CMP – cievna mozgová príhoda IM– infarkt myokardu MACE – veľké kar- diovaskulárne príhody/Major Adverse Cardiovascular Event

Graf 2. Kaplanove-Meierove krivky znázorňujúce kumulatívnu mieru výskytu príhod (bezpečná populácia): (2.1) všetky nežiaduce KV-príhody, (2.2) fatálny a nefatálny infarkt myokardu a (2.3) fatálna a nefatálna CMP. Upravené podľa [9]
Kaplanove-Meierove krivky znázorňujúce kumulatívnu mieru výskytu príhod (bezpečná populácia): (2.1) všetky nežiaduce KV-príhody, (2.2) fatálny a nefatálny infarkt myokardu a (2.3) fatálna a nefatálna CMP. Upravené podľa [9]
*Pomer rizika a 95 % interval spoľahlivosti sú z Coxovho modelu s liečbou a ID štúdie ako faktormi. **Počet závažných nežiaducich KV-udalostí zahŕňa nežiaduce udalosti, ktoré nie sú spojené s liečbou, aj nežiaduce udalosti spojené s liečbou. V ramene s placebom sa 3 nežiaduce udalosti, ktoré nie sú dôsledkom liečby, vyskytli v deň skríningu alebo po ňom do 7 dní od prvej dávky, ale pred 1. dávkou. Aby sa zabránilo „negatívnemu času do 1. udalosti“ u týchto 3 pacientov, tieto udalosti neboli zahrnuté do analýzy času do 1. udalosti; namiesto toho sa s týmito pacientmi zaobchádzalo ako s chýbajúcimi.
CMP – cievna mozgová príhoda COX HR – Coxov model intervalu spoľahlivosti HR – interval spoľahlivosti/Hazard Ratio IM – infarkt myokardu MACE – veľké kardiovaskulárne príhody/Major Adverse Cardiovascular Event NP – nežiaduce príhody NÚ – nežiaduce účinky

Graf 3. Metaanalýza s fixnými účinkami pre bezpečnú populáciu:
Metaanalýza s fixnými účinkami pre bezpečnú populáciu:
(3.1) závažná nežiaduca KV-príhoda, fatálny a nefatálny IM a fatálna a nefatálna CMP (združené údaje z ORION-9, ORION-10 a ORION-11) a (3.2) závažná nežiaduca KV-príhoda podľa jednotlivých štúdií. Upravené podľa [9]

Nežiaduce účinky

Inklisiran bol dobre tolerovaný, z nežiaducich účinkov (NÚ) boli hlásené len lokálne reakcie v mieste vpichu, ktoré boli častejšie u pacientov liečených inklisiranom v porovnaní s placebom (n = 91; 5 % vs n = 12; 0,7 %); pomer rizika (95% CI) 7,54 (4,14–13,71). Klinicky relevantné NÚ v mieste vpichu v liečebných ramenách boli väčšinou mierne (n = 67; 3,7 % vs n = 11; 0,6 %); RR (95% CI) 6,05 (3,21–11,42), málo mierne (n = 24; 1,3 % vs n = 1; 0,1%); RR (95% CI) 23,86 (3,23–176,15) a žiadne neboli závažné alebo pretrvávajúce. Bol hlásený aj zvýšený počet miernej až stredne závažnej bronchitídy u pacientov liečených inklisiranom oproti placebu: n = 78; 4,3 % vs n = 50 (2,7%); RR (95% CI) 1,55 (1,09–2,20). Sledované laboratórne parametre boli medzi týmito 2 liečebnými skupinami podobné [10].

Diskusia

Analyzovaná populácia zahrňovala 3 660 pacientov, z toho 303 pacientov s MACE, vrátane 74 pacientov s fatálnym a nefatálnym IM a 28 pacientov s fatálnou a nefatálnou CMP [22]. Prezentované údaje preukázali, že pridanie inklisiranu k predchádzajúcej hypolipidemickej liečbe bolo spojené so signifikantne o 26 % nižšou pravdepodobnosťou MACE: OR (95% CI) 0,74 (0,58 – 0,94) a s priaznivými trendmi k nižšiemu riziku fatálneho a nefatálneho IM v porovnaní s placebom. CMP sa v štúdiách vyskytovali zriedka, ale numericky menej v skupine liečenej inklisiranom. Celkovo hlásená frekvencia nežiaducich udalostí s inklisiranom bola podobná ako s placebom, okrem bronchitídy a lokálnej kožnej reakcie v mieste vpichu, ktoré boli častejšie s inklisiranom, ale zvyčajne boli mierne bez trvalých následkov. Tieto zistenia o bezpečnosti a tolerancii sú v súlade s tými, ktoré boli predtým hlásené v jednotlivých štúdiách [8–10]. Metaanalýzy veľkých klinických štúdií s dlhou dobou sledovania naznačujú, že každé znižovanie hladiny LDL-C o 1 mmol/l vedie k 23 % zníženiu rizika MACE bez ohľadu na zvolenú terapeutickú možnosť k znižovaniu LDL-C [11,12]. Znižovanie LDL-C všetkými dostupnými farmakologickými prostriedkami je dôležitou stratégiou prevencie rozvoja ASKVO a redukcie rizika výskytu KV-udalostí či už v primárnej, ale najmä v sekundárnej prevencii [2,13,14].

Dôležité je podotknúť, že KV-benefit odvodený z poklesu hladiny LDL-C o 1 mmol/l v 1. roku statínovej liečby je približne polovičný oproti tomu, ktorý sa pozoruje v neskorších rokoch [2]. Klinické skúšky s PCSK9i ukazujú podobné zistenia, s väčšími výhodami v 2. a nasledujúcom roku v porovnaním s prvým rokom liečby [19,20].

Aj keď absolútne zníženie LDL-C v tejto štúdii bolo -1,38 mmol/l, expozícia bola iba 18 mesiacov. Napriek tomu je povzbudivé, že pozorovaný bodový odhad 0,74 (hoci s širokými CI) pri hlásených MACE je v zásade konzistentný s pozorovaniami z väčších štúdií. Prospech liečby PCSK9i na KV-udalosti, najmä na smrť, vyžaduje väčšie dlhodobé absolútne zníženie hladiny LDL-C, ako naznačuje nedávne otvorené predĺženie štúdie FOURIER a randomizované zistenia z dlhodobej štúdie ODYSSEY OUTCOMES. V analýze tu prezentovanej je úplný účinok na KV-udalosti obmedzený krátkou dobou expozície na znižovanie LDL-C s inklisiranom [15,16,22].

Existujú limitácie tejto analýzy, ktoré si zaslúžia zváženie [22]. Prvým z nich je, že žiadna z jednotlivých zložiek štúdií alebo všetkých 3 štúdií nebola dostatočne zameraná na poskytnutie spoľahlivého odhadu KV-benefitov inklisiranu. Napriek tomu je počet MACE v súčasnej analýze (približne 300) výrazne vyšší než v porovnateľných analýzach s protilátkami PCSK9 [17,21]. Jednoznačné potvrdenie KV-benefitov liečby inklisiranom prinesú morbiditno-mortalitné štúdie, ktoré sú väčšie a dlhšie trvajúce s nárastom počtu udalostí. Druhým obmedzením je, že určenie MACE bolo založené na hlásení nežiaducich udalostí investigátorom. Nedávne analýzy v ukázali, že posudzovaná miera MACE hlásená investigátorom klinických štúdií je o niečo nižšia ako miera MACE hodnotená panelom expertov [18,19]. Nakoniec si treba si uvedomiť, že táto analýza je exploratívnou analýzou štúdií ORION-9, ORION-10 a ORION-11. Z vyššie uvedeného vyplýva, že pozorovaná redukcia pravdepodobnosti výskytu MACE v súčasnej analýze [9] sa má interpretovať ako hypotéza a prvý potencionálny signál KV-protektivity inklisiranu. Jednoznačnú odpoveď na otázku, či podávanie inklisiranu znižuje MACE u pacientov s klinickou ASKVO alebo vysokým KV-rizikom, prinesú až výsledky momentálne prebiehajúcich klinických skúšaní ORION-4 a VICTORION-2 Prevent. Každá z týchto skúšok zahrnie približne 15 000 pacientov s klinickým ASKVO a zvýšenou hladinou LDL-C napriek terapii statínmi s očakávaným mediánovým sledovaním približne 5 rokov a akumuláciou približne 1 600 až 1 700 slepo posúdených udalostí.

Záver

Táto analýza [9] vysoko rizikových pacientov so zvýšeným LDL-C ponúka prvé pohľady na potenciálny KV-benefit inklisiranu a dáva nám nádej, že tento prístup môže viesť nielen k dosiahnutiu odporúčaných cieľových hodnôt LDL-C, ale predovšetkým môže viesť k významnému zníženiu počtu KVO.

 

Článok vznikol s finančnou podporou spoločnosti
Novartis Slovakia s.r.o.


Zdroje

Ference BA, Ray KK, Catapano AL et al. Mendelian Randomization study of ACLY and cardiovascular disease. N Engl J Med 2019; 380(11): 1033–1042. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1806747>.

Ference BA, Ginsberg HN, Graham I et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European atherosclerosis society consensus panel. Eur Heart J 2017; 38(12): 2459–2472. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx144>.

Ference BA, Robinson JG, Brook RD et al. Variation in PCSK9 and HMGCR and risk of cardiovascular disease and diabetes. N Engl J Med 2016; 375(22): 2144–2153. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1604304>.

Najam O, Lambert G, Ray KK. The past, present and future of lipid lowering therapy. Clin Lipidol 2015; 10(6): 481–498. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2217/clp.15.40>.

Macchi C, Sirtori CR, Corsini A et al. A new Dawn for managing dyslipidemias: the era of RNA-based therapies. Pharmacol Res 2019; 150: 104413. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104413>.

European Medicines Agency. Leqvio (inclisiran). Dostupné z WWW: <https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/leqvio-epar-medicine-overview_en.pdf(accessed>.

US Food and Drug Administration. Leqvio® (inclisiran) injection, for subcutaneous use Initial U.S. Approval: 2021. Dostupné z WWW: <https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&varApplNo=214012>.

Raal FJ, Kallend D, Ray KK et al. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020; 382(16): 1520–1530. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1913805>.

Ray KK, Wright RS, Kallend D et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2020; 382(16): 1507–1519. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1912387>.

Wright RS, Ray KK, Raal FJ et al. Pooled patient-level analysis of inclisiran trials in patients with familial hypercholesterolemia or atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2021; 77(9): 1182–1193. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.12.058>.

Yusuf S, Peto R, Lewis J et al. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985; 27(5): 335–371. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1016/s0033–0620(85)80003–7>.

Silverman MG, Ference BA, Im K et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2016; 316(12): 1289–1297. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1001/jama.2016.13985>

Boren J, Chapman MJ, Krauss RM et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European atherosclerosis society consensus panel. Eur Heart J 2020; 41(24): 2313–2330. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz962>.

Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376(18): 1713–1722. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1615664>.

O’Donoghue ML, Giugliano RP, Wiviott SD et al. Long-term evolocumab in patients with established atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation 2022; 146(15): 1109–1119. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.122.061620>.

Steg PG, Szarek M, Bhatt DL et al. Effect of alirocumab on mortality after acute coronary syndromes. Circulation 2019; 140(2): 103–112. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038840>.

Robinson JG, Farnier M, Krempf M et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372(16): 1489–1499. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1501031>.

Gaba P, Bhatt DL, Giugliano RP et al. Comparative reductions in investigator-reported and adjudicated ischemic events in REDUCE-IT. J Am Coll Cardiol 2021; 78(15): 1525–1537. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.08.009>.

Easton JD, Denison H, Evans SR et al. Estimated treatment effect of ticagrelor versus aspirin by investigator-assessed events compared with judgement by an independent event adjudication committee in the SOCRATES trial. Int J Stroke 2019; 14(9): 908–914. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1177/1747493019851282>.

Schwartz GG, Steg PG, Szarek M et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018; 379(22): 2097–2107. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1801174>.

Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372(16): 1500–1509. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1056/NEJMoa1500858>.

Ray KK, Raal FJ, Kallend DG et al. [ORION Phase III investigators]. Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials, Eur Heart J 2023; 44( 2): 129–138. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac594>.

Štítky
Diabetologie Obezitologie

Článek vyšel v časopise

Diabetes a obezita

Číslo 1

2024 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se